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藥物代謝在藥品開發中的作用研究論文

時間:2021-04-06 20:39:54 論文 我要投稿

藥物代謝在藥品開發中的作用研究論文

  藥物代謝動力學 (pharmacokinetics), 是定量研究藥物在生物體內吸收、分布、代謝和排泄 (ADME) 隨時間變化的過程及規律的一門學科。新藥的開發、藥物的評價以及臨床藥物的治療都離不開藥物代謝動力學。縱觀國內國際的藥物研發歷史 , 剛初始的偶然性、經驗性的藥物研究已經發展到現今的系統性科學性研究。美國最近一項報告指出 , 藥物研究過程中只有 10% 的新藥候選物可進入市場 , 而大約 40%的藥物是由于無體內活性或藥物代謝動力學參數不佳而遭淘汰。藥物代謝動力學越早的介入到藥品研發中 , 就能越早的排除藥物代謝動力學參數不理想的候選化合物 , 從而更好的控制藥物研發時間 , 降低藥物研發成本。另外 , 藥物代謝動力學新的研究進展也可以為藥物創新提供不一樣方法途徑。高通量篩選、藥物作用新靶標、信息技術等新的藥物篩選模型和技術加快了新藥研究速度。本文就藥物代謝研究在新藥設計和新藥開發及應用等方面的作用作一論述。

藥物代謝在藥品開發中的作用研究論文

  1藥物代謝動力學在新藥設計中的作用

  藥物代謝動力學性質是除藥效外考察新藥的另一個重要篩選指標。低毒性、穩定的作用時間以及良好的生物利用度是理想藥物不可或缺的 3 個要素。然而很多藥物并不能滿足臨床要求 , 出現的問題可能為毒性太高、代謝太快、藥效強度不大、吸收不好生物利用度低等。因此根據藥物代謝試驗反映出來的問題需要對藥物的“hot-spot”進行該造。

  1. 1 對藥物分子進行改造 , 使其在體內不經代謝 對先導藥物進行結構改造可得到在體內不代謝或僅經水解酶代謝的候選物。在體內不經代謝 , 可以避免系統酶對藥物分子的生物轉化 , 從而減少甚至避免活性代謝產物或者毒性代謝產物的產生。由焦磷酸鹽改造而來的骨吸收抑制劑雙磷酸鹽(bisphosphonates) 正是如此。在體外焦磷酸鹽可以通過與磷酸鈣的結合從而阻止磷酸鈣晶體的進一步變化 , 但焦磷酸在體內較易水解 , 無法實現與磷酸鈣的結合 , 但如果將焦磷酸中的 P-O-P 鍵用 P-C-P 鍵取代時 , 可以得到與焦磷酸鹽有相似活性的雙磷酸鹽 , 其在體內的代謝途徑只有腎排泄。因此 , 這類安全、低毒的藥物在藥物設計中常被應用。但是體內存在多種代謝酶 , 作用底物廣泛 , 因此機理開發藥物較難得到。

  1. 2 對藥物分子進行改造 , 增強其代謝穩定性 大部分藥物進入體內要經過 P450 酶系統的作用 , 經過酶的處理 , 藥物活性大多減弱或者消失 , 若對藥物進行分子改造 , 阻止其被酶處理快速失活 , 則可相應增強藥物效果。最早用于口服的頭孢菌素類藥物頭孢菌素Ⅲ ( 先鋒霉素Ⅲ , cephaloglycin) 在體內吸收后被代謝為去乙酰頭孢霉素Ⅲ , 其體外抑 G- 菌的作用減弱為母藥的 1/4~1/8。若將藥物分子中的 3CHOCOCH3改為 3-CH3 ( 先鋒Ⅳ cephalexin ) 后 , 代謝穩定性增加。

  1. 3 對藥物分子進行改造 , 增大其生物利用度 , 降低其毒性 有些藥物在研發初期發現生物利用度較低 , 可以對原藥進行修飾 , 從而達到增大其生物利用度的目的。例如 , 氨芐西林(ampicillin) 親脂性較差 , 口服用藥只吸收 30%~40%, 將極性基團羧基酯化后生成匹氨西林 (pivampicillin), 口服吸收好 ,在體內經水解后產生氨芐青霉素而發揮作用。同樣道理 ,如果研發初期發現原藥毒性較大 , 努力找到原藥的關鍵化學部位 , 對其進行嘗試性的改造 , 從而進一步挖掘出毒性較小的.修飾物。

  2 藥物代謝研究在篩選新藥方面的作用

  對藥物代謝產物的分析和研究將會給新藥的開發提供很多思路和方法。現在廣泛采用的方法是利用多種高通量體外篩選模型對藥物的代謝特征進行篩選 , 以便在新藥開發早期就確定待篩選的繼續研究價值。部分藥物進入體內經過代謝 , 產生的代謝產物的相應藥效反而增強 , 高于原藥相應藥效 , 這時就可以合成此代謝產物作為新一代的替代藥物。例如 :第二代抗過敏藥去羧氯雷他定 (desloratadine) 的開發 , 在對氯雷他定 (loratadine) 藥物代謝研究中發現 , 氯雷他定在消化道被代謝掉乙氧羰基側鏈后 , 生成的去羧氯雷他定的活性反而增強。雖然這種情況發生的幾率較小 , 但藥物的代謝活化可以為尋找新藥提供直接的線索。

  3藥物代謝研究在促進中藥現代化方面的作用

  在歐美等西方國家, 中醫藥理論尚未被廣泛理解和接受,而中醫藥要想有突破性的發展 , 必須打進西方醫藥市場。現在禁錮中醫藥的是活性成分不明 , 作用機理不能用化學藥物代謝動力學的方法詮釋。藥物代謝研究是實現中藥現代化的一把重要鑰匙 , 部分中藥的體內體外活性差異巨大 , 可以在體外設計出與體內相似的生物環境來代謝中藥提取物 , 從而進一步分離發現新的有效物質。但是同時中藥提取物除了受胃腸道的代謝外 , 還會受到其他系統組織的影響 , 代謝產物繁多 , 因而分離鑒定難度較大。

  4藥物代謝研究在促進合理用藥方面的作用

  現代用藥的一個特點就是多藥并用 , 而其負面作用是不良事件的顯著增加。造成藥物不良反應增加的一個原因就是藥物之間易發生代謝性相互作用。鈣通道阻滯劑美貝地爾與其他藥物尤其是心血管類藥物合用時 , 會發生代謝性藥物相互作用不良反應 , 原因就是其為強的肝藥酶 (CYP3A4) 抑制劑。與美托洛爾合用后能使其血藥濃度增加 4~5 倍 , 從而導致嚴重心動過緩 , 有 4 例發生嚴重心源性休克 , 其中 1 例死亡 ;與環孢素合用后能使其血藥濃度增加 2~3 倍 , 進而產生嚴重的腎毒性和氮質血癥。

  5研究前景與展望

  藥物基因組學是近年來發展的一門新興學科 , 其中藥物應答是藥物基因組學的關鍵。由于藥物基因的差異影響了藥物代謝轉化和動力學 , 因此 , 在基因水平上對人體進行研究為藥物代謝動力學研究提供了一個新的思路 , 如由于分子生物學的發展使藥物代謝酶轉基因細胞系研究得以實現。

  在新藥開發的任何階段都離不開藥物代謝動力學的參與 , 在每個階段藥物代謝動力學研究結果都起到左右候選化合物命運的作用。因此 , 運用藥物代謝動力學對化學物質進行 ADME 評價與分析 , 評估化學物質活性最強時的最佳化學結構 , 盡早排除無用候選化合物 , 篩選出潛力化合物。然而處于初始階段的中藥復方代謝產物研究仍然缺乏科學的系統研究以及適當具體方法的指導。因此 , 摸索出一個中藥復方代謝研究的通用方法 , 闡釋中藥復方的作用機理 , 分析中藥復方的具體活性物質成分是當前中藥新藥研發的癥結所在 , 這對中藥的國際化及現代化都有重要意義。

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