有關(guān)格拉司瓊透皮貼劑的質(zhì)量研究論文
格拉司瓊是一種強(qiáng)效的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體拮抗劑，對(duì)5-HT3受體具有高度選擇性，它能以氧和氮原子的靜電形式與5-HT3受體結(jié)合，對(duì)5-HT3產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，能有效預(yù)防和治療因化療、放療引起的惡心和嘔吐( CINV) ，且不具有其他止吐藥物的副作用，如錐體外系反應(yīng)、過(guò)度鎮(zhèn)靜等.
目前，國(guó)內(nèi)僅有該藥物的口服片劑、膠囊劑和靜脈注射劑上市. 格拉司瓊口服后存在嚴(yán)重的肝首過(guò)效應(yīng)，需多次重復(fù)給藥，增加了有吞咽障礙或胃腸道反應(yīng)患者的用藥難度; 靜脈注射給藥需由專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員操作，患者依從性差. 此外，最近的一項(xiàng)臨床研究表明: 格拉司瓊注射液及其他一些5-HT3受體拮抗劑的口服和靜脈注射制劑均可能引起患者心電圖上QT 期間的延長(zhǎng)，增加尖端扭曲型室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn). 將格拉司瓊制成透皮貼劑后，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的持續(xù)釋放，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，減輕患者的用藥痛苦，而且用藥后對(duì)患者心臟的負(fù)極化過(guò)程基本無(wú)影響.本文建立了自制格拉司瓊透皮貼劑的質(zhì)控指標(biāo)及檢測(cè)方法，包括含量限度、體外釋放度及黏附性，為自制格拉司瓊透皮貼劑的質(zhì)量控制提供了依據(jù).
1 儀器與材料
1. 1 儀器電子天平( 瑞士梅特勒-托利多集團(tuán)) ; 高效液相色譜儀( 日本島津公司) ; 色譜柱( C18， 200 mm ×416 mm，5 Lm，北京迪馬歐泰科技發(fā)展中心) ; 超聲波清洗機(jī)( 上海索域試驗(yàn)設(shè)備有限公司) ; 溶出儀( 上海黃海藥檢儀器有限公司) ; 電子剝離試驗(yàn)機(jī)( 濟(jì)南賽成電子技術(shù)開(kāi)發(fā)公司) ; 初黏力測(cè)定儀、持黏力測(cè)定儀( 東莞市奧通儀器設(shè)備有限公司) .
1. 2 材料鹽酸格拉司瓊( 純度> 99. 0%，上海法茵克化學(xué)科技有限公司，批號(hào)20090308) ; 格拉司瓊透皮貼劑( 自制) ; 甲醇( 色譜純，江蘇漢邦科技有限公司) ; 實(shí)驗(yàn)所用水為重蒸水，其余試劑為分析純.
2 方法和結(jié)果
2. 1 主藥含量測(cè)定采用HPLC 法測(cè)定貼劑中格拉司瓊的含量. 色譜條件為色譜柱: C18色譜柱( 200 mm ×4. 6 mm，5 μm) ;流動(dòng)相: V( 甲醇) ∶ V( 0. 5% 冰醋酸水溶液) = 60∶ 40，三乙胺調(diào)節(jié)pH 至7. 4; 流速: 1. 0 mL /min; 檢測(cè)波長(zhǎng): 301 nm; 柱溫: 40 ℃; 進(jìn)樣量: 20 μL.精密稱取干燥至恒重的格拉司瓊約25 ～ 100 mL置容量瓶中，加入甲醇使藥物全部溶解，定容至刻度. 精密移取上述溶液0. 1，0. 2，0. 4，0. 8，1. 6 mL至25 mL 至容量瓶中，用流動(dòng)相定容，配制成濃度為1. 0，2. 0，4. 0，8. 0，16. 0 μg /mL 的.標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，分別注入高效液相色譜儀. 以藥物濃度對(duì)峰面積進(jìn)行線性回歸，計(jì)算得標(biāo)準(zhǔn)曲線A = 42 528C - 9473( r =0. 999 9) .
結(jié)果表明: 在1. 0 ～16. 0 μg /mL 的濃度范圍內(nèi)，格拉司瓊的濃度與峰面積呈良好的線性相關(guān)性，平均回收率為98. 5%，RSD 為1. 29.取三批貼劑樣品各5 片，精密稱定，計(jì)算平均重量，剪碎并混勻. 稱取一片重量的貼劑碎片，置于干燥的100 mL 圓底燒瓶中，加入適量甲醇，超聲30 min，將溶出液充分轉(zhuǎn)移至100 mL 容量瓶中，用甲醇定容.精密量取經(jīng)0. 45 μm 微孔濾膜過(guò)濾的溶出液1 ～50 mL 放入容量瓶中，加入流動(dòng)相定容，過(guò)濾，備用( 供試品溶液) . 另取干燥至恒重的格拉司瓊適量，配制成濃度為6 μg /mL 的對(duì)照品溶液. 精密量取對(duì)照品溶液及供試品溶液各20 μL，注入液相色譜儀，記錄峰面積，按外標(biāo)法計(jì)算供試品溶液濃度. 3 批貼劑樣品中格拉司瓊的含量分別為105. 2%， 102. 3%和99. 8%. 根據(jù)該結(jié)果，暫定自制格拉司瓊透皮貼劑的含量限度為( 100 ± 10) %.
2. 2 體外釋放度測(cè)定根據(jù)中國(guó)藥典2010 年版( 二部) 的規(guī)定，采用槳碟法的裝置檢測(cè)格拉司瓊貼劑的體外釋放度[8]. 以900 mL 脫氣的pH 7. 4 PBS 為釋放介質(zhì)，溫度設(shè)定為( 32 ± 0. 5) ℃，轉(zhuǎn)速為50 r /min. 將貼劑( 5 cm ×6 cm) 固定在兩層碟片中央，釋放面朝上，置于溶出杯內(nèi). 分別于2，6， 10 h取樣5mL，同時(shí)補(bǔ)加等體積新鮮介質(zhì). 將樣品經(jīng)0. 45 μm 微孔濾膜過(guò)濾，收集續(xù)濾液，精密量取20 μL 注入液相色譜儀，按2. 1項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)行測(cè)定，記錄峰面積. 另精密稱取干燥至恒重的格拉司瓊放入40 ～50 mL 的容量瓶中，加入適量甲醇溶解并定容至刻度，配成濃度為1. 0 mg /mL的貯備溶液. 精密移取貯備溶液1. 0 ～ 50 mL 于容量瓶中，加入pH 7. 4 PBS 定容至刻度，制成濃度為16.0 μg /mL 的對(duì)照品溶液，與樣品在相同條件下測(cè)定，記錄峰面積，按外標(biāo)法計(jì)算樣品濃度. 根據(jù)該結(jié)果，暫定貼劑在2，6， 10 h 內(nèi)的釋放度分別為30%～ 35%，65%～ 75%和80%～ 85%.
2. 3 黏附性測(cè)定根據(jù)中國(guó)藥典2010 年版( 二部) 的規(guī)定，需通過(guò)以下三項(xiàng)指標(biāo)來(lái)衡量透皮貼劑對(duì)皮膚的黏附作用，即初黏力、持黏力和剝離強(qiáng)度初黏力表示壓敏膠在微小壓力下與皮膚短暫接觸時(shí)對(duì)皮膚的黏附作用，采用滾球斜坡停止法進(jìn)行測(cè)定. 將受試貼劑粘性面向上，粘貼在傾斜板上( 傾角為45°) . 預(yù)選編號(hào)較大的鋼球，從大到小，使它們依次從貼劑的上端起始位置滾下，直至找到能黏附的編號(hào)最大的鋼球( 靜止超過(guò)5 s) .持黏力反映了壓敏膠分子間內(nèi)聚力的大小. 將受試貼劑縱向粘貼在試驗(yàn)板和加載板中央，在加載板下端懸掛標(biāo)準(zhǔn)砝碼( 1 000 g) ，電子計(jì)時(shí)器同時(shí)啟動(dòng)，記錄試樣從試驗(yàn)板上脫落的時(shí)間.剝離強(qiáng)度反映了貼劑與皮膚或基材充分接觸后產(chǎn)生的抵抗力，采用180°剝離強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行測(cè)定. 將貼劑的壓敏膠層貼附于聚酯薄膜上，將薄膜自由端對(duì)折，并與試驗(yàn)板分別夾持于實(shí)驗(yàn)機(jī)上，試驗(yàn)機(jī)以( 300 ± 10 ) mm/min 的下降速率連續(xù)剝離.. 根據(jù)該結(jié)果，暫定貼劑的初黏力為15 ～ 17 號(hào)鋼球，持黏力為不低于2. 0 h，剝離強(qiáng)度為0. 35 ～0. 45 kN/m.
3 討論
為保證藥品的安全、有效，質(zhì)量穩(wěn)定可控，必須為其制定嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，用以控制不同批次產(chǎn)品的性狀和含量. 由于經(jīng)皮給藥途徑的特殊性，透皮貼劑的質(zhì)量控制考察項(xiàng)目與傳統(tǒng)制劑相比存在一定的差異.對(duì)于透皮貼劑而言，皮膚是藥物吸收的限速屏障. 在給定的釋放條件下，貼劑中主藥的釋放度與貼劑貼敷于皮膚后的釋藥特性并不一定具有相關(guān)性. 但體外釋放度試驗(yàn)作為一種控制產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段，一直受到研究人員的重視，并且是FDA 所要求必須考察的一項(xiàng)指標(biāo).
此外，透皮貼劑必須對(duì)皮膚具有足夠的黏附力，以保證其在使用過(guò)程中不會(huì)發(fā)生遷移或脫落，從而有利于貼劑中的藥物通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán).為了保證格拉司瓊透皮貼劑具有穩(wěn)定的經(jīng)皮吸收特性、持久的黏附性、實(shí)現(xiàn)制劑的質(zhì)量可控性，本文建立了貼劑的含量限度和體外釋放度的測(cè)定方法，確定了初黏力、持黏力和剝離強(qiáng)度等貼劑黏附性的質(zhì)量控制指標(biāo). 根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，本文暫規(guī)定自制格拉司瓊透皮貼劑的含量限度為( 100 ±10) %; 在2，6，10 h 內(nèi)的釋放度分別為30% ～35%， 65%～ 75% 和80%～ 85%; 初黏力為15 ～ 17號(hào)鋼球，持黏力為不低于2. 0 h，剝離強(qiáng)度為0. 35～ 0. 45 kN/m.
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