燒燙傷治療中中藥的作用機(jī)制分析論文
燒燙傷是指因沸水（油）、烈火、光、電、放射線或化學(xué)物質(zhì)等作用于人體而引起的損傷，它包含皮膚或黏膜損傷，嚴(yán)重者可能傷及皮下組織，如肌肉、骨、關(guān)節(jié)甚至內(nèi)臟，是日常工作和生活中最常見且極其復(fù)雜的外傷疾病之一[1].隨著社會生活空間的不斷擴(kuò)大，受傷人數(shù)逐年上升，特別是兒童、青少年和老年人。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年約有 2000 萬人遭受不同程度燒傷，占總?cè)丝诘?.5% ~ 2.0%,其中住院人數(shù)占 5.0%[2].目前治療燒燙傷的化學(xué)藥物較多，如抗菌藥物、銀鹽等，主要作用是消炎、抗菌、鎮(zhèn)痛，但存在有一定不良反應(yīng)、對深度燒傷的創(chuàng)面促進(jìn)肌膚組織的再生能力差、治療燒傷后的消水腫效果不理想等不足之處；而中藥在促進(jìn)創(chuàng)面愈合方面目前認(rèn)為具有較明顯的特色和優(yōu)勢，擁有消炎、生肌、去熱毒等作用的燒燙傷膏常被使用，如京萬紅、美寶濕潤燒傷膏等。針對傳統(tǒng)中醫(yī)藥在燒燙傷治療方面應(yīng)用的現(xiàn)狀，本文通過回顧近 10 年的文獻(xiàn)，就中藥在治療燒燙傷方面的傳統(tǒng)應(yīng)用、中藥治療燒燙傷制劑的發(fā)展進(jìn)行簡述，著重對其治療燒燙傷的作用機(jī)制研究進(jìn)行一定的歸納、總結(jié)，以期更好地認(rèn)識中醫(yī)藥在治療燒燙傷方面的潛在價(jià)值。
1 燒燙傷的中醫(yī)認(rèn)識與治療
中醫(yī)認(rèn)為熱毒為燒燙傷的病因，清熱解毒類藥為常用治療藥。晉代至唐代的醫(yī)家如葛洪、孫思邈等指出燒燙傷多因火熱毒邪而致，當(dāng)以苦寒收斂為治則，常用梔子、黃芩、白斂、柳白皮等清熱藥治之，以去熱毒。之后燒燙傷的治療逐步細(xì)化，如明代醫(yī)家根據(jù)燒燙傷發(fā)病時(shí)期及程度的不同辨證施治。清代陳士鐸在《洞天奧旨》中謂“湯燙瘡……輕則害在皮膚，重則害在肌肉，尤甚者害在臟腑，故治火燒之癥，必須內(nèi)外同治，則火毒易解也”,指出燒燙傷乃火毒所致，內(nèi)外受之，當(dāng)以內(nèi)外同治為治則[3].由此可發(fā)現(xiàn)古代醫(yī)家對燒燙傷的臨床認(rèn)識及治則已非常詳細(xì)，且提出燒傷內(nèi)外兼治的治療原則。
近代中醫(yī)文獻(xiàn)多數(shù)認(rèn)為燒傷是因熱所致，熱勝則內(nèi)腐，以致肌膚腐爛，外毒時(shí)有內(nèi)攻可能，故認(rèn)為除熱外還有毒，其病因機(jī)制仍是熱毒，治療上仍多采用清熱解毒的中藥外用制劑或方藥，如大黃涂膜劑、復(fù)方虎杖液、解毒燒傷膏等。
2 中藥治療燒燙傷制劑的演變與應(yīng)用
傳統(tǒng)治療燒燙傷的中藥劑型多為散劑、糊劑、油膏劑等。其制法常常是把藥物粉碎成粉末后直接加入賦形劑或是用油炸的方法得到藥物油炸液再加賦形劑制得，但所得制劑一般較粗糙，有效成分未明確且未進(jìn)行收集，又因制備過程中有效成分的破壞，致使這些傳統(tǒng)工藝獲得的制劑療效較低，且質(zhì)量不穩(wěn)定[4].隨著中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)的發(fā)展及中藥抗燒燙傷作用機(jī)制的研究深入，中藥治療燒燙傷的制劑逐漸由復(fù)方制劑、多組分向單味藥、單一有效成分發(fā)展，且劑型呈現(xiàn)多樣化，出現(xiàn)了酊劑、噴霧劑、膜劑、貼劑等更為便捷有效的治療燒燙傷的中藥制劑。亦有學(xué)者結(jié)合新材料、新技術(shù)來改進(jìn)工藝，如采用現(xiàn)代納米粉碎技術(shù)，將中藥單元縮小到納米尺度，從而使中藥的活性和生物利用度大幅度提高[5-6].
目前，臨床常用的中藥制劑有燒傷止痛藥膏、美寶濕潤燒傷膏、康復(fù)新液、紫草燒燙傷噴劑、燒燙傷膏、京萬紅軟膏、大黃紫草膏、國藥燒傷膏、燒傷止痛膏、復(fù)方桐葉燒傷油、復(fù)方雪蓮燒傷膏、生肌象皮膏、珍石燒傷膏、十味紫草燙傷膏、燙傷合劑、紫草油、中藥燒燙靈等，均具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎、止癢、促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用[7],治療燒燙傷效果肯定，獲得廣泛認(rèn)可。如燒傷Ⅱ號油（生地、地榆、虎杖、黃連、黃柏及貝母組成）治療輕中度燒傷患者 116 例，其止痛時(shí)間、創(chuàng)面愈合時(shí)間等明顯優(yōu)于對照組，療效顯著[8].紫霞燒傷膏（地榆、白芷、黃連、黃柏、黃芩、紅花、虎杖、米殼、紫草組成）治療 128 例燒燙傷患者，其中燒燙傷面積< 5% 85 例，10% ~ 20% 42 例，> 20% 1 例，燙傷類型涉及熱液、熱蒸汽、熱金屬、化學(xué)試劑等，燙傷程度包括Ⅰ度 71 例、淺Ⅱ度 48 例、深Ⅱ度 9 例，患者經(jīng)過經(jīng)換藥治療后，治愈率達(dá)100%,Ⅰ度創(chuàng)面2~3 d愈合，淺Ⅱ度創(chuàng)面5~10d 愈合，深Ⅱ度創(chuàng)面 3 周愈合，治療時(shí)間最短 2 d,最長20 d 愈合，其中淺Ⅱ度與深Ⅱ度燒傷治療同時(shí)配合抗菌藥物與補(bǔ)液。所有病例均無增生性瘢痕生長，無功能障礙表現(xiàn)[9].燙傷合劑（兩面針、地榆、虎杖、金銀花等組成）治療燒燙傷患者 162 例，在止痛、減少色素沉積、縮短創(chuàng)傷愈合時(shí)間及抑制瘢痕形成方面均優(yōu)于對照組[10].
濕潤燒傷膏治療面部Ⅱ度燒傷 143 例，在促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減少色素沉著，防止瘢痕形成，降低創(chuàng)面感染率方面均優(yōu)于磺胺嘧啶銀（SD-Ag）干燥暴露治療及 0.5% 碘伏（PVP-I）半暴露治療法[11].康復(fù)新液為蜚蠊科美洲大蠊全蟲提取物制成的溶液劑型，主要成份是肽類、多元醇類和黏糖氨酸，將其外用治療Ⅱ度燙傷患者 50 例，發(fā)現(xiàn)在減輕患者換藥疼痛，減少創(chuàng)面滲液，促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織生長及縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間等方面均優(yōu)于碘伏濕敷對照組，且無不良反應(yīng)[12].雖然許多中藥制劑在燒燙傷的修復(fù)過程中發(fā)揮較好的療效。但是面對出現(xiàn)休克、感染較重的重癥患者，則需與抗菌藥物或抗病毒藥聯(lián)用，依據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行一系列抗感染、抗休克的治療，再使用中藥配合補(bǔ)液、抗炎、輸血等治療，使患者順利渡過危險(xiǎn)期，中藥燒燙傷制劑能促進(jìn)創(chuàng)面早日愈合[13].
綜合而言，可認(rèn)為治療燒燙傷的.中藥及其制劑具有無毒、藥性平和等特點(diǎn)，且在應(yīng)用過程中具有抑菌作用較強(qiáng)且不易產(chǎn)生耐藥性、有效減少創(chuàng)面分泌物，加速創(chuàng)面結(jié)痂從而減少感染機(jī)會及抑制瘢痕增生等優(yōu)點(diǎn)[5],因此其在臨床治療燒燙傷的過程中占有一席之地。
3 中藥治療燒燙傷的作用機(jī)制研究
創(chuàng)面愈合過程是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，主要包括 4個(gè)階段：炎癥反應(yīng)階段、細(xì)胞增殖階段、結(jié)締組織形成階段及創(chuàng)面的收縮和重塑階段。4個(gè)階段之間既相互交叉、相互重疊，又涉及多種修復(fù)細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)成份的共同參與，在機(jī)體的調(diào)控下呈現(xiàn)出高度的有序性、完整性和網(wǎng)絡(luò)性。其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生紊亂，都將直接影響創(chuàng)面愈合的進(jìn)程。治療燒燙傷的根本是希望藥物能有效地促進(jìn)創(chuàng)面愈合，縮短愈合時(shí)間，預(yù)防瘢痕增生。
3.1 促進(jìn)生長因子的分泌與釋放，加速創(chuàng)面愈合
生長因子是一類在創(chuàng)傷修復(fù)過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，其在創(chuàng)傷局部主要由修復(fù)細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、血小板等產(chǎn)生和分泌，有促進(jìn)細(xì)胞生長、增殖的作用，能調(diào)節(jié)傷口修復(fù)的全部過程，是影響傷口愈合的重要因素。研究認(rèn)為[14-19]表皮細(xì)胞生長因子（EGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子 -β（TGF-β）與血小板源性生長因子（PDGF）等促進(jìn)傷口愈合作用明顯。
多數(shù)治療燒燙傷的中藥制劑可通過促進(jìn)生長因子的生成或表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用。康美膚燒傷膏通過提高創(chuàng)面組織 bFGF 和 bFGFR 的表達(dá)來治療大鼠Ⅱ度燙傷，是其促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)過程的機(jī)制之一[20].傷瘍愈軟膏能顯著提高淺Ⅱ度燙傷大鼠皮膚bFGF mRNA的表達(dá)，且創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯快于模型組。復(fù)方燙傷膏在大鼠深Ⅱ度燙傷后第 14、21 日，可使創(chuàng)面 VEGF 含量呈進(jìn)行性增加，是該方促進(jìn)燙傷創(chuàng)面組織愈合的機(jī)制之一[21].
自制復(fù)方鐮形棘豆凝膠劑可使Ⅱ度燒燙傷模型大鼠血清TGF-β 含量在治療第 4、7 日明顯增高[18].解毒燒傷膏治療小香豬深Ⅱ度燙傷時(shí)，在治療第 3、5 日能明顯增加TGF-β 含量。紅花籽燒傷油在家兔深Ⅱ度燙傷后第 1、3、7、14、21 日均可使血漿 EGF 含量呈進(jìn)行性增加，表明促進(jìn)實(shí)驗(yàn)家兔 EGF 的分泌是紅花籽燒傷油促進(jìn)燙傷創(chuàng)面愈合的重要機(jī)制之一[22].
3.2 抑制炎癥反應(yīng)、減輕組織水腫、促進(jìn)創(chuàng)面愈合
炎癥反應(yīng)是組織損傷或致病因子入侵機(jī)體時(shí)的基本反應(yīng)，也是損傷修復(fù)的始動(dòng)環(huán)節(jié)。適度的炎癥反應(yīng)是創(chuàng)傷修復(fù)所必需的，但過度炎癥反應(yīng)是燒燙傷創(chuàng)面早期繼續(xù)加深和壞死的重要原因之一，能使修復(fù)細(xì)胞過度增殖，膠原大量沉積，瘢痕增生過度，組織修復(fù)不良[23-25].此外，燙傷后創(chuàng)面會因炎癥反應(yīng)、毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加導(dǎo)致體液滲出，皮膚含水量增加，局部組織水腫，創(chuàng)面缺血、缺氧，加重組織損害，使創(chuàng)面加重。研究表明，嚴(yán)重燙傷后 TNF-α、IL-1、IL-6 等炎癥介質(zhì)在全身炎癥反應(yīng)中發(fā)揮主導(dǎo)作用，一方面與炎癥細(xì)胞相互作用，加重局部炎癥反應(yīng)；另一方面，激活細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步誘發(fā)炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致劇烈的全身炎癥反應(yīng)，使機(jī)體進(jìn)入“膿毒癥狀態(tài)”,致使炎癥反應(yīng)失控，從而發(fā)展到不可逆轉(zhuǎn)的多器官功能障礙綜合征階段。因此，早期減輕燒燙傷創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)對促進(jìn)創(chuàng)面愈合、減少患者全身反應(yīng)非常必要且重要[26].
復(fù)方燙傷膏在治療第 2 日即顯著降低深Ⅱ度燙傷模型大鼠血清 TNF-α、IL-1 水平與組織含水量；燙傷后第 7、14、21 日組織含水量進(jìn)一步下降，創(chuàng)面收斂、愈合加速[21].舒笑丹芎跌打膏能顯著抑制深Ⅱ度燒傷大鼠體內(nèi) IL-1、IL-6、TNF-α 等炎癥因子釋放，表現(xiàn)出良好的促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用[27].蘆薈粗多糖和蘆薈凝膠亦能有效減少深Ⅱ度燙傷大鼠創(chuàng)面組織中 TNF-α、IL-1β 及 IL-8 的釋放，減輕創(chuàng)面炎性反應(yīng)[28].外用地龍?zhí)崛∥镆鄬ι睥蚨葼C傷模型大鼠的燒傷創(chuàng)面含水量有顯著減少作用，尤其在燙傷后24、48、72 h.對深Ⅱ度燙傷大鼠模型，燙傷膏能顯著抑制燙傷 48 h 后大鼠血清 IL-1β 的釋放，并在第 7、10、14日促進(jìn) EGF、bFGF 的釋放[29];八號膏則明顯降低模型大鼠燙傷組織含水量、血清炎性因子 IL- 1β 水平[30],表明燙傷膏、八號膏均可通過抗炎作用保護(hù)燙傷創(chuàng)面，前者促進(jìn)創(chuàng)面的愈合與增加生長因子 EGF、bFGF 的合成亦有關(guān)。
3.3 調(diào)控膠原的合成與代謝，加速創(chuàng)面愈合
燒傷創(chuàng)面修復(fù)過程中所形成的結(jié)締組織的主要成分，是成纖維細(xì)胞及其產(chǎn)生的膠原蛋白，膠原蛋白構(gòu)成燒傷創(chuàng)面基質(zhì)，為創(chuàng)面上皮化提供一個(gè)支架。燙傷創(chuàng)面的修復(fù)一定程度上也就是成纖維細(xì)胞增殖并產(chǎn)生大量膠原的過程。膠原主要以Ⅰ、Ⅲ型膠原含量最豐富，是重要的結(jié)構(gòu)蛋白，膠原的生成是創(chuàng)面修復(fù)、瘢痕形成的決定性因素，一直被認(rèn)為是創(chuàng)面修復(fù)狀況的評價(jià)指標(biāo)。一般而言，創(chuàng)傷后創(chuàng)面Ⅰ、Ⅲ型膠原的含量呈動(dòng)態(tài)變化，早期以Ⅲ型膠原首先增高，在創(chuàng)面愈合過程中逐漸被較成熟的Ⅰ型膠原所取代，最后Ⅰ型膠原占總膠原的 80% ~ 90%.Ⅲ / Ⅰ型膠原比例則可決定膠原纖維的直徑大小及彈性好壞，Ⅲ型膠原表達(dá)量越高則膠原纖維越細(xì)，且彈性好，瘢痕纖維化程度越低。因此，Ⅲ型膠原是影響創(chuàng)面修復(fù)、瘢痕輕重的重要因素。創(chuàng)面修復(fù)過程中，如Ⅲ / Ⅰ型膠原比值升高則表示在膠原中新生膠原增加[31].楊軍等[32]發(fā)現(xiàn)中藥燒傷油在大鼠深Ⅱ度燙傷第 3、7、11、14 日，能顯著提高Ⅲ / Ⅰ型膠原比例，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。外用地龍?zhí)崛∥镌诖笫笊睥蚨葼C傷后第 14、21 日，使創(chuàng)面中Ⅲ / Ⅰ型膠原比例顯著性增高。
羥脯氨酸是膠原中特有的氨基酸，其含量可間接反映膠原含量，是創(chuàng)面愈合評價(jià)指標(biāo)之一[5].多數(shù)治療燒燙傷的中藥制劑可通過影響羥脯氨酸的水平而增加膠原合成。如十一方藥酒在大鼠皮膚深Ⅱ度燙傷后第 8、12日能顯著提高創(chuàng)面組織羥脯氨酸水平，提示該藥酒可使膠原合成增加，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[33].蘆薈多糖軟膏可使淺Ⅱ度燙傷小鼠創(chuàng)面組織中羥脯氨酸含量進(jìn)行性增加，且羥脯氨酸含量增加的速度從燙傷后第3日開始加快[26].羥基積雪草酸灌胃 10、20 mg·kg- 1,在小鼠重度燒傷后第 10、15、20 日能升高皮膚組織中羥脯氨酸含量[34].
珍石燒傷膏在大鼠深Ⅱ度燙傷后第 14、21 日可顯著提高創(chuàng)面組織羥脯氨酸水平，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[35].燙傷合劑對深Ⅱ度燙傷模型大鼠，在燙傷后 7、14、18、21 日顯著升高燙傷皮膚組織羥脯氨酸水平，促進(jìn)創(chuàng)面膠原合成，從而縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間[36].
3.4 清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)
重度燙傷后早期，因缺血再灌流損傷致使組織發(fā)生過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量氧自由基，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)發(fā)生。超氧化物歧化酶（SOD）作為機(jī)體主要的抗氧化酶之一，能清除自由基，提高創(chuàng)面抗氧化能力，保護(hù)細(xì)胞免受損傷，進(jìn)而加快創(chuàng)面愈合[37].丙二醛（MDA）作為體內(nèi)自由基作用于生物膜所發(fā)生的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物，細(xì)胞毒性明顯，能損傷生物膜，并使蛋白質(zhì)喪失活性，組織中 MDA 的含量能間接反映細(xì)胞氧化損傷的程度[34,38].抗脂質(zhì)過氧化損傷途徑同樣是多數(shù)治療燒燙傷中藥的作用機(jī)制之一。如復(fù)方燙燒膏用于大鼠深Ⅱ度燙傷治療后 48 h[21],就使模型大鼠血清 MDA 含量顯著下降，SOD 活性明顯升高，直至燙傷后第 7 日。復(fù)方中藥油膏治療豬深Ⅱ度燙傷創(chuàng)面，在燙傷后第 2、7 日能顯著性降低創(chuàng)面組織 MDA 含量，升高 SOD 活性[19].艾納香油治療大鼠深Ⅱ度燙傷，在燙傷后第 1、2、5、9 日能明顯提高大鼠血漿 SOD 活性，降低 MDA 含量，升高創(chuàng)面組織中羥脯氨酸水平[39].芩柏復(fù)方燙傷膏能顯著降低深Ⅱ度燙傷大鼠血清 MDA 含量，提高 SOD 活力，促進(jìn)深Ⅱ度燙傷創(chuàng)面愈合[40].中藥復(fù)方 ZDS（枳實(shí)、白術(shù)、三七、生大黃）灌胃治療大鼠Ⅲ度燙傷，在燙傷后第 9日明顯提高大鼠血清 SOD 活性，降低 MDA 含量，表明其可降低燒傷后氧自由基損害，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[41].姜黃素治療大鼠角膜堿燒傷，在燒傷后第 1、3、7、14、28日能明顯提高角膜組織 SOD 活性，降低 MDA 含量，表明姜黃素能通過抗氧化效應(yīng)對大鼠角膜堿燒傷產(chǎn)生保護(hù)作用[42].
3.5 其他
纖維結(jié)合蛋白（FN）為特異糖蛋白，能與細(xì)菌、膠原類物質(zhì)、肝素和組織碎片發(fā)生特異性黏附而提供基質(zhì)背景，從而發(fā)揮趨化調(diào)理、增強(qiáng)吞噬、促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成作用，在調(diào)控創(chuàng)面修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用[31,43-44].研究發(fā)現(xiàn)外用地龍?zhí)崛∥镌诖笫笊睥蚨葼C傷后第6、24、42 h,能使創(chuàng)面中纖維結(jié)合蛋白顯著性增高，是其作用機(jī)制之一[45].
4 結(jié)語
綜上，中藥及其制劑治療燒燙傷的歷史悠久且臨床應(yīng)用廣泛，現(xiàn)有研究表明其主要通過促進(jìn)燒燙傷動(dòng)物血清和創(chuàng)面組織生長因子的分泌及釋放；抑制炎癥反應(yīng)，降低燙傷組織含水量，減輕創(chuàng)面水腫；調(diào)控膠原的合成及代謝，提高創(chuàng)面羥脯氨酸含量而促進(jìn)膠原合成，升高Ⅲ / Ⅰ型膠原比例；清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等環(huán)節(jié)，來促進(jìn)燒燙傷創(chuàng)面的愈合，有效預(yù)防或減少疤痕形成，提高愈合質(zhì)量。而且多數(shù)中藥制劑同時(shí)具備上述幾種作用機(jī)制，體現(xiàn)了中醫(yī)藥多途徑、多靶點(diǎn)、多層次的綜合調(diào)控作用特點(diǎn)，也是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢所在。
然而，縱觀目前治療燒燙傷中藥制劑的報(bào)道，可以發(fā)現(xiàn)多數(shù)為自制制劑或醫(yī)院制劑，作為中成藥的并不多，且大多數(shù)制劑未對其發(fā)揮治療燒燙傷的有效成分進(jìn)行明確，研究報(bào)道也較少，因此為全面闡釋中藥促進(jìn)燒燙傷創(chuàng)面愈合的作用機(jī)制、效應(yīng)成分及推廣現(xiàn)有中藥制劑的使用，尚需研究者們從化學(xué)、安全性、藥效與藥動(dòng)學(xué)等方面進(jìn)行大量工作。其次，應(yīng)思考如何借助現(xiàn)代科學(xué)研究成果與技術(shù)，建立符合中醫(yī)特點(diǎn)的病證結(jié)合的創(chuàng)面損傷動(dòng)物模型，有助于創(chuàng)面修復(fù)及愈合機(jī)制的深入系統(tǒng)研究，進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)藥治療燒燙傷的優(yōu)勢。
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