分析NCAM在運動與學習記憶中的作用論文
摘要：神經細胞粘附分子 （NCAM） 與學習記憶能力相關的突觸可塑性和神經發生有著重要的影響。運動可加強與學習記憶相關腦區NCAM的m RNA表達， 對學習記憶的形成和鞏固有著重要的作用。本文對NCAM在運動與學習記憶中的作用進行分析， 并探討運動對NCAM基因表達影響的可能機制。
關鍵詞：神經細胞粘附分子； 運動； 學習記憶； 突觸可塑性； 神經發生；
學習和記憶是人類賴以生存的技能， 如何增強記憶能力和保持腦健康對人類的生存十分重要。越來越多的研究顯示， 運動能夠促進人的認知能力發展， 特別是對學習與記憶這種高級的腦的功能。神經細胞粘附分子 （neural cell adhesion molecule, NCAM） 在形成和鞏固學習記憶中起著重要作用， 是與學習記憶密切相關的突觸可塑性和神經發生過程中的重要因子。近年來許多動物實驗研究表明， NCAM在運動引起的學習記憶能力中起著重要作用。本文從神經粘附分子入手， 對其在運動促進學習記憶能力中的作用進行綜述。
1 NCAM的生物學特征
神經細胞粘附分子屬于細胞粘附分子免疫球蛋白超家族， 最早是由Rutishauser等人在1976年時在雞的腦和視網膜中發現， 它在大多數脊椎和無脊椎動物的中樞和外周神經系統中都有表達， 分子量為 （2.2~2.5） X106Da, 是一類在細胞和細胞外基質間起粘附作用的膜表面糖蛋白， 為非鈣依賴性粘附分子[1].NCAM有多種亞型， 目前已經被鑒定出的有20多種， 根據其在基因序列中不同區域的表達， NCAM可分為可溶性NCAM、附膜NCAM和跨膜NCAM三類。各個胚層在胚胎發育時期都有NCAM的表達， 但NCAM在出生后的動物體內主要存在于神經組織， 在正常的神經細胞軸突生長、神經通路構建、神經發生、突觸可塑性、跨膜信號轉導以及學習記憶等過程中起著重要作用[2-3].
2 NCAM與學習記憶
2.1 NCAM與學習記憶的關系
學習和記憶是兩個不相同但卻相互依存的大腦的高級功能活動。生理學上認為， 學習是大腦在已有信息的基礎上， 通過行為改變去適應新環境的新的神經活動過程；記憶則是將學習到的知識和信息進行“回放”和保留的神經活動過程。NCAM的表達水平與學習記憶能力有著密切的關系， 在學習和記憶的進行中起著重要的作用。將小鼠的NCAM-180基因敲除會干擾和損害其神經細胞的遷移， 導致海馬細胞精細結構的紊亂[4].大腦NCAM基因缺失的小鼠， CREB介導的與學習記憶相關的信號通路將無法正常調控[5].而通過轉基因手段將細胞外域NCAM的表達水平提高則可促進皮質可塑性并改善記憶能力[6].Bisaz R的研究也發現， 在衰老過程中發生的認知損傷與大腦海馬及內側前額葉皮層減少的NCAM表達有關[7], 因此NCAM在學習記憶中起著重要的作用。
2.2 NCAM影響學習記憶的可能機制
2.2.1 NCAM通過促進突觸可塑性影響學習記憶能力
突觸可塑性是學習記憶的神經基礎， 是突觸在神經細胞持續活動的影響下發生的特異性結構和功能改變， 包括功能可塑性和結構可塑性。這一假說最早由西班牙的神經解剖學家Santiago Ramony Cajal提出， 他認為學習過程中不需要新的神經元產生， 可以通過增加已存在神經元之間的聯系提高突觸傳遞效率[8].長時程增強 （Long-term Potentiation, LTP） 是突觸可塑性的一種最典型表現， 可以通過研究LTP對學習記憶進行研究， NCAM是LTP形成與維持過程中所必需的分子之一。研究證明， NCAM很可能是維持長時程增強需要的逆向信號[9], 與學習記憶高度相關。長時程增強包括早時相長時程增強 （E-LTP） 和晚時相長時程增強 （L-LTP） .短暫的高頻刺激能夠誘導出早時相長時程增強， 對蛋白質在分子水平上進行共價修飾， 增加突觸間的傳遞效率進而形成短時記憶；而系列跨度很大的高頻刺激可誘導產生晚時相長時程增強， 有基因的表達與蛋白質的合成， 促使突觸重建和樹突增生， 形成新的突觸連接。在E-LTP中， NCAM可以調節谷氨酸受體通道的功能， 連接CAM與LTP的起始信號， 對突觸周圍膠質細胞的延伸范圍產生影響， 從而影響谷氨酸載體在膠質細胞前膜的密度和距離， 改變其在突觸間隙中的再攝取率[10].在L-LTP中NCAM介導的細胞骨架動力改變， 使已存在但中斷了的突觸重新建立聯系， 加快樹突的增生， 促進新突觸的形成， 誘導成纖維細胞生長因子 （FGF） 、Ca、絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 、γ磷脂酶 （PLCγ） 、c AMP、蛋白激酶 （CPKC） 和CREB等在長時記憶中起作用的.因子信號途徑的活化， 從而促進神經細胞能夠生長出更多的樹突， 增加新突觸形成聯系的可能。
最初的行為學測試證明， NCAM在神經系統的突觸可塑性中發揮作用。Rose等人研究發現[11], NCAM會在動物被動回避訓練的長時記憶形成過程中增加， NCAM抗體的注射會導致已形成的長時程增強抑制， 類似研究顯示， 在海馬使用NCAM抗體或阻斷劑后， 已經形成的長時程增強會迅速的下降到基線水平[12].胡志安等對大鼠注射阻斷劑后發現， 伴隨LTP的抑制NCAM合成也被抑制。海馬腦電生理學研究NCAM基因缺失轉基因小鼠顯示突觸傳遞明顯受到抑制， 同時小鼠的空間學習能力出現障礙[13].由此可見， NCAM基因在LTP的形成中起著重要作用。
2.2.2 NCAM通過促進神經發生影響學習記憶能力
神經發生 （neurogenesis） 指成年以后， 哺乳動物在某些腦區中有新的內源性神經干細胞生成。研究表明， 哺乳動物腦內有兩個可終生產生神經元的神經干細胞池， 它們是海馬齒狀回的顆粒細胞下層和側腦室的室管膜下層。在了解了鳥類季節性神經發生變化后人類首次發現神經發生的現象對記憶能力存在著影響。在這之后， 對不同品系的小鼠進行運動干預或給予豐富環境干預均在SGZ區有神經發生增強的現象出現， 同時在學習和記憶中的測試成績也得到了提高。與之相反， 給予小鼠壓力刺激， 小鼠的學習記憶能力明顯下降， 同時神經發生現象明顯減弱。將神經營養素3、甲基化Cp G結合蛋白1或甲基化的DNA結合蛋白敲除， 均會導致大腦SGZ區神經發生的減弱并使小鼠在Morris水迷宮的行為學測試成績下降[14].這些研究結果說明了神經發生在學習記憶中的重要作用。
NCAM與神經發生有著密切的關系。研究顯示， 將小鼠NCAM基因敲除， 導致內皮顆粒細胞神經元數量下降40%, 這一結果是由NCAM基因缺失導致的神經祖細胞的選擇性遷移造成的， 同時小鼠的辨別識記能力顯著變弱。Siddle等人研究表明， NCAM對神經細胞的生長具有積極的刺激作用[15].Arai等研究顯示， 約有50%擁有齒狀回顆粒細胞特性的細胞能夠生成PSA-NCAM, 而PSA-NCAM由顆粒細胞表達， 并且能夠在海馬內形成新的神經環路。由此可見， NCAM對神經發生有著積極的作用， 可以通過影響神經發生來影響機體的學習記憶能力。
3 運動通過調節NCAM基因的表達影響學習記憶能力
國內外大量實驗研究普遍表明， 規律適宜強度的運動能夠增強動物和人體的學習記憶能力。同樣， 運動可通過促進動物腦內NCAM的表達改善提高動物的學習記憶能力。
在2012年Megan研究組成員進行的人體實驗中， 對34名青少年受試者進行有氧運動干預， 在人體空間視覺水迷宮實驗中發現， 34名受試者的學習記憶在運動后都有改善。迷宮訓練后12h對大鼠海馬齒狀回使用免疫組織化學方法研究發現， 多聚唾液酸化NCAM表達增加[17].在賈子善等[18]人的研究中， 運動組梗死灶周圍皮質NCAM m RNA表達顯著高于對照組， 提示我們運動可促進提高各腦區NCAM的m RNA表達， 進而促進腦功能的恢復。李雪靈等[19]研究發現， 有氧運動干預可有效地延緩由老齡問題引起的大腦衰老， 并且能夠上調前額葉NCAM的表達， 進而增加大鼠損傷神經元的恢復， 激活信號傳導。張金梅等[20]研究發現， 學習記憶能力會隨著大腦的衰老逐漸下降， 同時導致海馬區NCAM表達水平下降。對大鼠進行6周的有氧運動干預可以明顯改善NCAM的表達， 減少其下降水平。袁瓊嘉[21]等研究發現， 長期的中等負荷強度運動能夠提高大鼠海馬區NCAM表達， 同時可促進大鼠空間學習記憶能力的提高， 他們認為這一效應與NCAM表達上調進而調節了相關信號分子和神經遞質的釋放有關。在他們另一項研究中發現， 長期的大負荷運動上調了海馬NCAM基因的表達， 并認為NCAM參與了損傷后神經的修復， 對大鼠Morris水迷宮測試成績有積極影響， 但隨著負荷的增大， 大鼠表現不穩定， 可能影響或阻礙大鼠的學習記憶能力[22].這提示我們不同的負荷運動均會對大鼠NCAM基因表達產生影響， 其具體機制并不相同， 對大鼠的學習記憶影響不同， 中等負荷有氧運動對學習記憶產生積極影響， 而長期的大負荷運動對學習記憶可能產生阻礙和抑制。
4 小結
適宜的運動訓練可以有效地促進學習記憶功能， NCAM在學習記憶的形成過程起著重要作用。機體記憶的獲得伴隨著與學習記憶有關的特定腦區的NCAM基因表達增加。NCAM促進學習記憶的形成與突觸可塑性和神經發生密切相關。運動對NCAM基因的表達具有促進作用， 但運動促進NCAM基因表達的具體信號傳導機制尚不明確， 還需要進一步的研究。
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