青藤堿對類風濕關節炎的治療作用分析論文

時間：2021-04-09 15:26:24 論文我要投稿

青藤堿對類風濕關節炎的治療作用分析論文

　　類風濕關節炎（rheumatoid arthritis,RA）是一種以關節病變為主的慢性系統性自身免疫性疾病，主要的病理變化有關節滑膜炎性細胞浸潤形成的慢性炎癥，滑膜血管翳的形成，軟骨及骨組織的侵蝕，導致關節結構的破壞和功能喪失。青藤堿（sinomenine,SN）是從中藥青風藤中提取的單體生物堿，有明確的化學結構，臨床多用其鹽酸鹽，研究證實其有抗炎鎮痛免疫抑制等藥理作用。國內外研究發現，SN等植物藥是作用于RA發病過程中的上述病理環節而起到治療作用。筆者就SN對RA3個主要病理機制作用的臨床及實驗研究進展綜述如下。

青藤堿對類風濕關節炎的治療作用分析論文

　　1 SN對RA關節滑膜炎性細胞浸潤的影響

　　SN治療RA的主要抗炎機制有：抑制關節局部滑膜細胞的增殖，促進其凋亡；抑制淋巴細胞、樹突狀細胞及巨噬細胞等免疫細胞的功能，調節機體免疫系統的功能趨于平衡；抑制TNF-α及IL-1β等炎性細胞因子，減輕局部的炎癥反應。

　　1.1 滑膜細胞劉曉玲等[1]研究顯示SN可明顯減輕Ⅱ型膠原誘導的關節炎大鼠滑膜的炎性浸潤、巨噬A細胞和纖維組織增生，減少滑膜細胞IL-6 mRNA的表達，可通過抑制滑膜細胞惡性增殖及IL-6基因的表達來阻斷滑膜炎的進程。陳光星等[2]

　　研究顯示SN可通過下調突變型p53來抑制滑膜細胞增生和誘導細胞凋亡，最終減輕膠原性關節炎大鼠的關節炎癥，發揮治療RA的作用。方勇飛等[3]研究顯示SN在一定濃度及作用時間內可誘導RA患者滑膜細胞凋亡，其作用機制可能與下調bcl-2蛋白表達及阻滯G1期細胞向S期移行有關。張瑩等[4]研究顯示SN可能通過誘導細胞凋亡而抑制滑膜細胞增殖，這種作用與細胞周期有關，這些有助于將來治療RA方案的合理設計。張娟等[5]研究顯示SN可以抑制RA患者成纖維樣滑膜細胞的增殖并下調MMP-3的表達，推斷這可能是其治療RA的一種機理。方勇飛等[6]研究顯示SN可能通過抑制佐劑性關節炎大鼠NF-κB活性，降低滑膜細胞內TNF-α及IL-1βmR-NA的表達而治療RA.黃小魯等[7]研究顯示SN抑制膠原性關節炎大鼠滑膜細胞內NF-κBp65核轉位和NF-κB的DNA結合活性為其抗炎機制之一。陳方軍等[8]研究顯示SN可抑制佐劑性關節炎大鼠滑膜細胞分泌TNF-α及IL-1β，恢復大鼠滑膜細胞的形態，SN治療RA的作用可能與其抑制滑膜細胞分泌炎性介質，恢復滑膜細胞形態有關。

　　1.2 淋巴細胞蔡輝等[9-10]研究顯示SN可抑制RA患者CCP抗原特異性T細胞的體外活化及增殖，調節環瓜氨酸肽刺激的RA患者外周血T細胞分泌IFN-γ及IL-4等細胞因子可能在RA的治療中發揮重要作用。李凝等[11]研究顯示SN治療RA的作用，可能與明顯降低具有致病作用的Th17細胞比例，而顯著升高具有免疫抑制作用的Tregs細胞比例有關。陳光星等[12]研究顯示SN具有抑制關節炎癥和關節破壞的作用，其作用機制可能是減少IL-6的產生，抑制B細胞的激活和分化。

　　1.3 樹突狀細胞趙毅等[13-14]研究顯示SN可能通過抑制RA樹突狀細胞NF-κB活性，阻斷其分化成熟，阻止了它在RA發病中的抗原提呈作用；SN可抑制RA樹突狀細胞IL-12的分泌及其表面分子CD40,CD80,CD83,CD86和HLA-DR的表達，可能通過抑制樹突狀細胞激活T細胞的能力，而達到治療RA的作用。余克等[15-17]究顯示SN可能通過抑制樹突狀細胞CD80mRNA及CD 86mRNA的表達，阻斷對其T細胞的協同刺激而達到治療RA的作用；SN可有效抑制RA患者外周血DCs中趨化因子受體CCR5和CCR7蛋白和mRNA的表達并抑制趨化因子CXCL9,CXCL10的分泌，但對CXCL11的表達沒有影響，SN可通過抑制趨化因子對DCs的遷移作用和減少DCs與T細胞的接觸而達到治療RA的作用；SN可明顯降低RA患者外周血樹突狀細胞toll樣受體（toll like receptor,TLR）2和TLR4表達，抑制TLR介導的炎癥信號傳導，而產生治療RA的作用。

　　1.4 巨噬細胞王勇等[18]研究顯示SN在體外可降低佐劑性關節炎大鼠腹腔巨噬細胞NF-κB活性而降低腹腔巨噬細胞內TNF-α及IL-1βmRNA的表達。

　　1.5 細胞因子楊德森等[19-20]研究顯示SN可抑制佐劑性關節炎大鼠關節炎癥狀，明顯降低關節浸液內NO,PGE2及細胞因子IL-1,TNF水平，提示SN對RA的治療作用與其抑制炎癥局部區域細胞因子活性和降低炎癥介質含量有關，其中使NO水平下降可能是重要作用機制；進一步研究提示SN不僅顯著降低血清及關節浸液內致炎因子IL-1,TNF水平，同時顯著增高抗炎因子IL-4及IL-10水平，是其治療RA的機理之一。孫鈺等[21]研究顯示SN能夠減少關節局部炎癥細胞浸潤，緩解關節炎癥，通過抑制滑膜中CYR-61表達，進而抑制滑膜炎癥細胞黏附浸潤為其抗炎機制之一。王勇等[22-24]研究均顯示SN可通過降低RA患者中血清炎性介質TNF-α及IL-1β的含量而治療RA.

　　2 SN對RA關節滑膜血管新生的影響

　　血管新生伴隨著RA的整個病程，是RA纏綿難愈的主要原因之一。RA關節內新生血管增生的程度與患者的病情、滑膜增生及炎細胞浸潤的程度成正比，抑制血管生成的藥物可緩解RA的病情。延緩甚至阻斷RA病人的滑膜血管新生，已成為RA治療的重要靶標之一。RA滑膜血管新生是一個由促進血管生成和抑制血管生成介質調控的復雜過程[25].VEGF是血管生成中最重要的因子之一，內皮抑素是一種強大的血管生成抑制劑。Kok TW等[26]研究提示SN可抑制βFGF誘導的HU-VEC的增殖、趨化性遷移和官腔形成，同時降低體內基質膠栓子中的血管新生和大鼠主動脈環實驗中的微血管生長。

　　3 SN對RA關節軟骨和骨侵蝕及破壞的.影響

　　RA的不良臨床結局主要與骨破壞相關，骨破壞主要由破骨細胞介導。RANKL系統在破骨細胞分化調節中起關鍵作用，RANKL與RANK結合，介導破骨細胞分化。骨保護素（os-teoprotegerin,OPG）是破骨細胞生成抑制因子，可與RANKL高度親和而阻礙RANKL的結合，抑制破骨細胞的分化，抑制骨吸收，OPG/RANKL常用來評價破骨細胞介導的骨吸收及骨形成的平衡。RA中參與破骨細胞分化及活性調節的因子還有巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF），IL-23,IL-6,IL-11,IL-1,TNF-α和IL-17,其中IL-1,TNF-α及IL-17與RA骨侵蝕發生發展密切相關。Th17與IL-17可以強化RANKL信號通路，參與RA的骨破壞。凌云等[27]研究顯示SN聯合MTX治療RA,可明顯改善臨床癥狀，減少不良反應，提高股骨及腰椎骨密度，有效調節骨代謝，延緩甚至減輕患者骨破壞。李成等[28]研究顯示SN聯合MTX能較好的控制CIA大鼠的關節炎癥，并協同延緩骨破壞的發生，可能與其通過對MMP-3、MMP-13的抑制提高OPG/RANKL的比例有關。丁從珠等[29]研究顯示SN聯合MTX能夠協同提高CIA大鼠外周血OPG/RANKL,下調IL-17等。吳紅娟等[30]研究顯示SN可抑制骨關節炎病變中關節液炎性細胞因子PGE2及IL-1β生成，是其減輕軟骨損傷與滑膜炎癥的作用機制。

　　4小結

　　綜上所述，中藥單體SN治療RA有較好的療效，其機制可能與抗炎，抗血管形成及抑制骨破壞等均有一定的關系，顯示較好的前景。但現有研究對其治療RA的機制闡明不夠系統，不夠深入，有待于進一步深入的研究。

　　參考文獻：

　　[1] 劉曉玲，陳光星，李曉娟，等。青藤堿對Ⅱ型膠原誘導關節炎大鼠滑膜炎癥的抑制作用及其機理探討[J].廣州中醫藥大學學報，2002,19（3）：214-217.

　　[2] 陳光星，劉良，趙詩哲，等。青藤堿對膠原誘導型關節大鼠滑膜細胞增殖及凋亡影響的研究[J].中華風濕病學雜志，2005,9（5）：284-287.

　　[3] 方勇飛，張瑩，王勇。青藤堿對類風濕關節炎患者滑膜細胞凋亡細胞周期及bal-2蛋白的影響[J].中國藥物與臨床，2008,8（4）：261-264.

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