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TMA發病機制與分類的論文

時間:2021-05-28 20:55:24 論文 我要投稿

TMA發病機制與分類的論文

  血栓性微血管病(TMA)是一組急性臨床病理綜合征,以多器官微循環血栓形成、微血管病性溶血性貧血、血小板減少為特征。近年來,隨著研究的深入,對于該組疾病的發病機制有了更多新的認識。根據發病機制的不同,現認為TMA主要分為血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、溶血性尿毒癥綜合征(HUS)及其他病因尚未完全明確的TTP和HUS。

TMA發病機制與分類的論文

  1血栓性血小板減少性紫癜(TTP)

  1.1血管性血友病因子(vWF)、血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS-13)結構及功能

  vWF除作為Ⅷ因子載體蛋白的功能外,還可介導血小板在高剪應力條件下于損傷血管處黏附、聚集。其單體通過二硫鍵形成超大vWF(UL-vWF)多聚體,vWF缺乏,機體易出血,但若血循環中有過多UL-vWF,則會導致小血管中彌漫性vWF富集型微血栓形成。ADAMTS-13主要由肝臟星形細胞合成并釋放入血,但近來研究表明腎小管上皮細胞及內皮細胞亦可合成釋放有活性的ADAMTS-13,調節局部的凝血功能[1]。ADAMTS-13基因位于9q34染色體,由信號肽、前肽(P)、M結構域、D結構域、T1(TSR)、C區、S結構域、T2-T8(7TSRs)、2CUB結構域組成,編碼含1427個氨基酸殘基的前體蛋白。S結構域還是抗ADAMTS-13抗體結合區域,該結構域缺失的AD-AMTS-13變異型不能被IgG識別,或許可為自身免疫性TTP提供新的治療手段。

  1.2ADAMTS-13缺乏與TTP的發生

  ADAMTS-13缺乏致UL-vWF介導血小板與損傷血管內皮黏附并聚集,微血管中形成大量vWF富集型血栓,引起血小板減少、血栓性溶血性貧血等臨床表現,故現認為TTP的發生主要與AD-AMTS-13的缺乏有關。綜合文獻報道,TTP的年發病率為1/100萬~4/100萬[2],其中只有Terrell等[2]的研究將AD-AMTS-13缺乏作為診斷TTP的標準,得出年發病率為1.74/100萬,女性較好發,約為男性的2~3倍,30~50歲為好發年齡。一些大組的TTP患者的臨床檢測中,嚴重ADAMTS-13缺乏的檢出率為33%~100%,這可能由于檢測方法及病例選擇的不同造成,例如排除肌酐>309μmol/L的`患者,檢出率可高于90%。

  1.3TTP分類

  現認為有2種原因可導致ADAMTS-13缺乏:自身免疫性和基因變異即遺傳性。其中自身免疫性占90%左右。

  1.3.1自身免疫性TTP

  自身免疫性TTP以出現抗AD-AMTS-13抗體,使ADAMTS-13失去裂解UL-vWF功能為特點?贵w結合于ADAMTS-13的S結構域。Ferrari等[3]研究了IgG亞群種類及對預后的影響,發現同一患者中可為單種IgG亞群,也可出現多種亞群,以IgG4最多(90%),依次為IgG1(52%)、IgG2(50%)和IgG3(33%),IgG4與IgG1濃度呈負相關,IgG4濃度越高提示TTP越容易復發。臨床上主要表現為乏力、皮膚瘀點瘀斑、頭痛,伴或不伴嗜睡、局部神經癥狀,若不及時治療,會出現痙攣發作、昏迷等。顯著的血小板減少、血栓性溶血性貧血、神經癥狀多為疾病晚期表現,ADAMTS-13檢測有利于早期診斷疾病。多數患者中,抗ADAMTS-13抗體產生的原因不明,現認為HIV感染、噻氯吡啶的應用可能與自身抗體產生相關,氯吡格雷不增加TTP的危險性,其他可引起TMA的疾病(結締組織病、轉移性惡性腫瘤等)及藥物(奎寧、鈣調磷酸酶抑制劑、化療藥物等)并不引起ADAMTS-13缺乏。

  1.3.2遺傳性TTP

  又稱Upshaw-Schulman綜合征,大多數患者出生時高膽紅素血癥,可有血小板減少或溶血性貧血,甚至中風。新生兒期后血小板減少、溶血性貧血等臨床癥狀多由發熱、感染、腹瀉、外傷、手術及懷孕等誘發,并對血漿輸注或血漿置換敏感,F已發現55種以上突變,涉及ADAMTS-13所有結構域,主要集中在M-D-T1-C-S結構域。遺傳性TTP還可合并H因子的突變。

  1.4TTP與腎臟損害

  過去認為TTP主要累及腦,產生痙攣發作等臨床表現,現證明TTP亦可累及腎臟,但腎功能損害在TTP的頻率及嚴重程度仍存在爭議。一般來說,對于自身免疫性TTP,腎功能損害較輕,少尿、水腫、高血壓及需透析治療者比較少見,如患者出現上述癥狀,必須重新核實TTP診斷,尋找其他可能的病因;對于遺傳性TTP,可并發急性腎功能損害,通過血漿置換等治療,大多可逆,但反復臨床或亞臨床微血管性血栓形成,可進展為慢性腎功能衰竭,因此針對遺傳性TTP,治療急性腎衰竭的同時應防治不可逆性腎臟損害。

  2溶血性尿毒癥綜合征(HUS)

  溶血性尿毒癥綜合征(HUS)主要因不同機制導致血管內皮受損,微循環中血栓形成,以微血管病性溶血性貧血(Coombs試驗為陰性)、血小板減少、腎臟損傷(急性腎功能衰竭)為主要特點,10%~30%的患者亦會出現神經系統癥狀。HUS患者血清中ADAMTS-13活性正常,也不存在抗ADAMTS-13抗體,由此與TTP區分。

  2.1典型HUS

  又稱為D+HUS,年發病率為1/10萬~2/10萬,小于5歲兒童中年發病率為6.1/10萬,主要繼發于產志賀毒素大腸埃希菌(STEC)或痢疾志賀菌1型感染。STEC屬腸出血型大腸埃希菌(EHEC),主要血清型為O157:H7,典型臨床表現為血性腹瀉后1周左右出現血小板減少、微血管病性溶血性貧血和氮質血癥。但也有25%的患者不會出現腹瀉的前驅癥狀,55%~70%有急性腎衰竭表現,經治療70%以上患者的腎功能可恢復[1]。過去一直認為其發病機制為志賀毒素使靶細胞如血管內皮細胞蛋白合成受損,導致內皮細胞死亡,血管內皮受損從而活化血小板和凝血系統使血栓形成或志賀毒素直接損傷腎小球系膜細胞和小管上皮細胞,導致急性腎功能不全。現有研究發現,D+HUS發生同時也與補體旁路途徑的過度激活有關。在一組17例(D+HUS)患兒的臨床研究中,Thurman等[4]測得Bb和末端補體復合物(SC5b-9)均在發病后明顯升高,1個月左右回降至正常,但其濃度與腎臟損害的嚴重性及對預后的影響仍需進一步證明。Orth等[5]則證實了志賀毒素可通過與H因子結合,使補體旁路途徑過度激活,損傷血管內皮。HUS也可繼發于肺炎鏈球菌感染,其分泌的神經氨酸苷酶裂解紅細胞、血小板、腎小球內皮細胞表明的唾液酸殘基,使Thomsen-Freidenreich抗原(TF抗原)暴露,產生IgM,抗原抗體相互作用損傷紅細胞、血小板及內皮細胞。SP-HUS的Coombs試驗為陽性。

  2.2非典型HUS

  非典型HUS(aHUS)又稱(D-HUS),占HUS的10%,年發病率2/100萬,所有年齡段均可發病,以成人為主,區別于典型HUS,aHUS無明顯腹瀉的前驅癥狀。aHUS總體預后不佳,病死率為25%,50%左右患者進展到ESRD。aHUS分為家族型和散發型,散發型患者的發病可有誘因,如HIV感染、器官移植、懷孕、腫瘤、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑(環孢素、他克莫司等)、抗血小板藥物的使用,但近50%的散發型者為特發性。現認為無論家族型或散發型aHUS多以補體系統蛋白基因突變為基礎,50%~60%的aHUS已發現基因突變,這也是現今TMA研究的熱點之一,其關鍵為補體旁路途徑C3轉化酶(C3bBb)功能的失調,使該途徑過度激活,通過補體依賴的細胞毒作用,損傷血管內皮。突變基因涉及補體調節因子和補體成分,具有多為雜合突變和不完全外顯性的特點。

  2.2.1補體調節因子

  補體調節因子包括補體因子I(CFI)、補體因子F(CFH)和膜輔因子蛋白(MCP/CD46)。CFI為絲氨酸蛋白酶,通過降解C3b、C4b,調節補體激活途徑,其基因突變影響CFI的分泌及活性[6]。MCP為CFI作用的輔因子,該基因突變占aHUS的10%~15%。CFH基因突變最為多見,大于80種突變類型已被確定,占家族型aHUS的40%~45%,占散發型的10%~20%。CFH可與補體因子B(CFB)競爭性識別C3b,阻礙C3轉化酶(C3bBb)形成,同時加速C3bBb的降解及作為CFI的輔因子發揮抑制旁路途徑激活的作用。其功能區在CFH的N端,C端則與基膜和內皮的黏多糖相連接。突變多發生在C端,導致內皮表面突變型CFH密度下降,無法發揮N端相關作用。游離的突變型又可阻礙正常CFH與內皮連接,故即使有50%CFH正常,也會導致aHUS發生[6]。接近6%~10%的aHUS患者體內存在抗CFH抗體,有研究者將其稱為自身免疫型HUS,主要累及兒童,不同于其母親為CFHR1及CFHR3基因雜合突變型,患者為CFHR1/3純合缺失,產生抗CFHR1/3抗體。CFHR1~5為與CFH基因序列有高度相似性的蛋白?贵w主要作用于CFH的C端,阻礙CFH相關功能,又稱為DEAP-HUS。

  2.2.2補體成分

  補體成分突變包括補體因子B(CFB)和C3突變。相對于補體調節因子突變是功能缺失性突變,補體成分突變則是功能獲得性突變。Goicoechea等[7]研究了2個家系的aHUS患者發現,aHUS的發生與CFB的突變相關(F286L和K323E),突變型有高度C3b親和力,增加了C3轉化酶(C3bBb)的形成,及對于補體調節因子有較強抵抗力,促使旁路途徑過度激活。2009年Roumenina等[8]報道了另2種突變型(D254G和K325N)。Frémeaux-Bacchi等[9]研究了14例低C3的aHUS患者,發現了9種C3突變型,大多突變型阻礙CFH、MCP與C3b的連接,從而抑制C3b降解。

  2.2.3其他

  近來也有研究指出5%的aHUS患者是由于THBD基因突變導致其編碼的凝血酶調節蛋白(TM)功能異常。TM是抗凝系統的調節蛋白,還可直接或間接影響C3轉化酶活性[10]。新近又有研究指出CFHR1缺失不但可致抗CFH抗體形成,還可致補體終末途徑過度激活,因為CFHR1可抑制C5轉化酶活性及鞏膜復合體的形成

  3其他TTP和HUS

  一些其他疾病也可導致TMA的發生,如自身免疫性疾病(SLE、抗磷脂抗體綜合征)、HIV感染、器官移植、轉移性惡性腫瘤、懷孕期間的HELLP綜合征、藥物使用(5種常報道藥物:環孢素、他克莫司、絲裂霉素、奎寧和噻氯吡啶)等。我科回顧性研究了1998—2006年32例患者,27例為繼發性,其中SLE15例,被認為是主要繼發因素[12]。這些原發疾病有些可能為自身免疫性TTP或散發性aHUS的誘因,但多數病理生理機制尚未明確,需要進一步的臨床和實驗室研究。

  根據發病機制的不同,TMA具體分類見表1。

  表1TMA分類致病因子致病機制病因TTPADAMTS-13抗ADAMTS-13抗體噻氯吡啶、HIV感染、特發性(占大多數)ADAMTS-13基因突變遺傳性(AR1))感染后HUSD+HUS志賀毒素細菌感染產志賀毒素大腸埃希菌或痢疾志賀菌1型SP-HUS2)TF抗原細菌感染肺炎鏈球菌D-HUS(aHUS)CFHCFH基因突變遺傳性3)(AD4))抗CFH抗體獲得性MCPMCP基因突變遺傳性3)(AD)CFICFI基因突變遺傳性3)(AD)CFBCFB基因突變遺傳性3)(AD)C3C3基因突變遺傳性3)(AD)TMTHBD基因突變遺傳性CFHR1CFHR1缺失遺傳性其他TTP和HUS未明未明自身免疫疾病、HIV感染、器官移植、轉移性惡性腫瘤、HELLP綜合征、藥物等注:1)AR:常染色體隱性遺傳;2)SP-HUS:肺炎鏈球菌相關性溶血尿毒癥綜合征;3)不完全外顯性;4)AD:常染色體顯性遺傳TMA是一組多系統受累性疾病,自身免疫性疾病、器官移植、轉移性惡性腫瘤等引發的TTP和HUS的發病機制還有待進一步明確。該組疾病臨床早期病死率高,需要臨床醫生早期診斷,早期行血漿置換和血漿治療。

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