關于β-谷甾醇對阿司匹林副作用影響的研究論文

　　谷甾醇是真核生物生物膜很重要的組成成分，植物細胞膜主要是由谷甾醇混合物組成，主要包括: β-谷甾醇、菜籽甾醇、豆甾醇。近些年，植物甾醇引起了廣泛關注，因其能夠減少膽固醇在腸內的吸收而預防心腦血管疾病，而其中的β-谷甾醇還具有抗腫瘤、解熱、免疫調節、抗炎、止痛、抗潰瘍等作用。國內研究表明，β-谷甾醇具有抵抗大鼠慢性乙酸型與冷侵應激型胃潰瘍的活性，效果與胃舒平與甲氰咪胍連用相似，但胃舒平與甲氰咪胍連用對冷侵應激型胃潰瘍大鼠無效; 國外研究也表明: β-谷甾醇具有抵抗多種胃潰瘍模型的胃黏膜保護效果，其胃黏膜保護活性可能通過促使胃上皮細胞相鄰不飽和酸的聚集，進而形成黏膜屏障來抵抗胃酸，發揮胃的保護作用。本課題組前期研究結果與以上實驗結論吻合。本課題組前期成功復制了阿司匹林介導的胃黏膜損傷模型，觀察不同劑量( 50mg /kg、150mg /kg、300mg /kg) 的β-谷甾醇抵抗阿司匹林胃黏膜損傷副作用的量效關系，前期研究結果表明: β-谷甾醇具有較好的抵抗阿司匹林介導的胃黏膜損傷作用，其應用在胃黏膜損傷SD 大鼠體內最佳有效劑量為150mg /kg( 灌胃給藥) 。在此基礎上，本課題組進一步考察了，使用最佳有效劑量的β-谷甾醇對阿司匹林抗炎藥理作用的影響。為研制可降低阿司匹林胃黏膜損傷副作用的復方制劑提供藥理研究基礎。

　　1 材料與方法

　　1. 1 實驗材料

　　1. 1. 1 受試動物SD 大鼠40 只，雄性，體重160～ 250g，購于內蒙古大學實驗動物中心; 昆明種健康小鼠40 只，雄性，體重25 ～ 30g，購于內蒙古大學實驗動物中心。

　　1. 1. 2 實驗材料與儀器阿司匹林原料藥，采購于西安博昌生物科技有限公司; β-谷甾醇采購于湖北遠程藥業有限公司; 角叉菜膠采購于阿拉丁試劑上海有限公司; 二甲苯; 2‰CMC-Na( 羧甲基纖維素鈉) ; 電子分析天平; 大鼠、小鼠灌胃器; 鼠稱;卡尺和卷尺; 生理鹽水; 1、5、20mL 注射器等。

　　1. 1. 3 藥液配制阿司匹林藥液: 每天稱取0. 5g的阿司匹林溶于50mL 的2‰CMC-Na 中，配制成阿司匹林混懸液。β-谷甾醇藥液: 每天稱取0. 9g 的β-谷甾醇溶于30mL 的2‰CMC-Na 中，配制成β-谷甾醇混懸液。

　　1. 2 實驗方法與模型制備

　　1. 2. 1 實驗方法與角叉菜膠致大鼠足趾腫脹炎癥模型的建立選取雄性SD 大鼠40 只，體重175 ～230g，隨機分為四組: 阿司匹林組，阿司匹林+β-谷甾醇組，模型組與空白組，每組各10 只，實驗室溫度控制在20 ～ 25℃。阿司匹林組: 按100mg /kg 的灌胃給予阿司匹林; 阿司匹林+β-谷甾醇組: 阿司匹林灌胃劑量100mg /kg，2h 后，按150mg /kg 的劑量灌胃給予β-谷甾醇，給藥劑量以“不同劑量β-谷甾醇組對阿司匹林介導胃黏膜損傷的'保護作用”實驗結果為參考; 空白組與模型組按1mL /100g的劑量灌胃給予CMC-Na( 2‰) 。各組分別連續灌胃給藥7d。除空白組各組大鼠右后足腳掌處分別皮下給予角叉菜鹽水混懸液( 濃度1%) 0. 1mL。分別與給藥前、給藥3h 后用卷尺測量四組大鼠右后足腳踝處周長并記錄。腫脹度( mm) = 致炎后右后足周長( mm) -致炎前右后足周長( mm) 。

　　1. 2. 2 實驗方法與二甲苯致小鼠耳腫脹炎癥模型的建立選取40 只昆明種健康小鼠，隨機分成空白對照組、模型組、阿司匹林組、阿司匹林+β-谷甾__醇組四組，每組10 只，實驗室溫度控制在20℃ ～25℃。阿司匹林組: 按200mg /kg 的灌胃給予阿司匹林; 阿司匹林+β-谷甾醇組: 阿司匹林灌胃劑量200mg /kg，2h 后，按300mg /kg 的劑量灌胃給予β-谷甾醇，β-谷甾醇劑量以“不同劑量β-谷甾醇組對阿司匹林介導胃黏膜損的保護作用”實驗結果為參考; 空白組與模型組按1mL /100g 的劑量灌胃給予CMC-Na( 2‰) 。各組分別連續灌胃給藥7d。除空白各組小鼠右耳前后分別涂抹二甲苯，左耳作為對照不做任何處理，4h 后，所有小鼠脫頸處死并取下兩耳，兩耳相同處分別用打孔器( 6mm)打孔并稱重，同一只小鼠的左右耳重量之差為每只小鼠的腫脹度。

　　1. 3 統計學分析

　　將數據錄入SPSS 19. 0統計軟件進行相應統計學處理，各組計量數據采用均值( 珋x±s ) 標準差來表示，組間比較采用單因素的方差分析，角叉菜膠致大鼠足趾腫脹炎癥模型數據的兩兩比較采用DunnettC 檢驗方法。二甲苯致小鼠耳腫脹炎癥模型數據的兩兩比較采用LSD 檢驗方法。

　　2 結果

　　2. 1 角叉菜膠致大鼠足趾腫脹炎癥模型的實驗結果

　　角叉菜膠致大鼠足趾腫脹實驗的測定數據及其統計分析結果。各組大鼠足趾腫脹度與空白組相比，差異具有顯著性( P<0. 05) ; 給藥組大鼠足趾腫脹度與模型組相比，差異具有顯著性( P<0. 05) ; 谷甾醇+阿司匹林組大鼠足趾腫脹度與阿司匹林組相比，差異具有顯著性( P<0. 05) 。上述結果表明: ( 1) 角叉菜膠誘導的大鼠足趾腫脹炎癥模型復制成功; ( 2) 阿司匹林具有抵抗角叉菜膠致大鼠足趾腫脹炎癥的效果; ( 3) β-谷甾醇與阿司匹林聯合使用，比單獨使用阿司匹林的抗炎效果更強。

　　2. 2 二甲苯致小鼠耳腫脹炎癥模型的實驗結果二甲苯致小鼠耳腫實驗的測定數據及其統計分析結果。各組小鼠耳腫脹度與空白組相比，差異具有顯著性( P<0. 05) ; 給藥組小鼠耳腫脹度與模型組相比，差異具有顯著性( P<0. 05) ; 谷甾醇+阿司匹林組小鼠耳腫脹度與阿司匹林組相比，差異具有顯著性( P<0. 05) 。上述結果表明: ( 1)二甲苯誘導的小鼠耳腫脹炎癥模型復制成功; ( 2)阿司匹林具有抵抗二甲苯誘導的小鼠耳腫脹炎癥的效果; ( 3) β-谷甾醇與阿司匹林聯合使用，比單獨使用阿司匹林的抗炎效果更強。

　　3 討論

　　阿司匹林是非甾體抗炎藥的一種，其作用機制是不可逆地非選擇性抑制環加氧酶( COX) ，進而抑制前列腺素( PG) 的合成發揮抗炎作用，由于其抑制COX-1，進而產生其常見的副作用———胃小腸潰瘍，但臨床上廣泛地使用小劑量阿司匹林降低心血管疾病的發生風險。

　　Gupta 等在1980 年通過角叉菜膠介導的水腫與棉球介導的肉芽腫模型證實，β-谷甾醇具有抗炎活性，效果類似于氫化可的松。抗炎作用的主要機制是通過機體的垂體-腎上腺素系統發生的。1993 年，Saeed 等通過大鼠的組織腫脹模型證明β-谷甾醇具有抗炎作用， 2006 年，Prieto 等，通過體外模型證實，β-谷甾醇的抗炎機制與非甾體抗炎藥的作用機制可能不同，其主要是通過局部免疫調節來發揮抗炎作用。2008 年，Perianayagam等發現β-谷甾醇具有抗炎活性，其部分抗炎機制是通過抑制環氧合酶與脂肪氧合酶通路。2010年，Loizou 等證實，在人血管內皮細胞上，β-谷甾醇抗炎機制為抑制血管內皮細胞黏附分子以及其在細胞內的表達，減弱NF-κB 的磷酸化，進而抑制動脈硬化，具有心臟保護作用。Rohini 等通過多種動物模型證實，β-谷甾醇具有抗炎與抗腹瀉活性，其主要機制是抑制了前列腺素的合成。2011年，Michael 等證實β-谷甾醇通過增強巨噬細胞SHP-1 的活性進而減弱NF-κB 和STAT1 通路的活性，發揮抗炎作用。2012 年，Choi 等證實β-谷甾醇通過減少ON 的生成，抑制巨噬細胞IL-6活性，減少TNF-α、IL-1β 等炎性因子的分泌，產生抗炎作用。2013 年，Liz 等證實，β-谷甾醇促進細胞鈣的攝取，抑制髓過氧化物酶、腺苷脫氨酶的活性，抑制IL -1β 、TNF -α 的水平，發揮抗炎作用。

　　在此基礎上，本文重點觀察了使用最佳有效劑量的β-谷甾醇對阿司匹林抗炎藥理作用的影響。為研制可降低阿司匹林胃黏膜損傷副作用的復方制劑提供藥理研究基礎。

　　本文研究表明: 通過大鼠足趾腫脹與小鼠耳腫脹炎癥模型證實，在較好保護胃黏膜損傷作用的劑量下，β-谷甾醇聯合阿司匹林比單獨使用阿司匹林的抗炎效果更強。β-谷甾醇降低阿司匹林胃黏膜損傷副作用的同時，增強了阿司匹林抗炎藥理作用，提供了二者復方制劑研發的可能性，而關于β-谷甾醇對阿司匹林其他藥效的影響，還有待于進一步研究。

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