紅細(xì)胞生成素在慢性腎病患者貧血治療中的作用論文
紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）是由胎肝和成人腎產(chǎn)生的 3.04×104的糖蛋白激素，受嚴(yán)格的低氧誘導(dǎo)方式調(diào)控分泌，發(fā)揮刺激造血和調(diào)節(jié)組織氧平衡的作用。EPO 受體在非造血組織的存在揭示了其是一種多效性細(xì)胞因子。在慢性腎�。╟hronickidney disease,CKD） 患者的貧血治療過程中發(fā)現(xiàn)，重組人紅細(xì)胞生成素 （recombinant human EPO,rhEPO）可以改善貧血帶來的不利影響，包括氧利用率減少、心輸出量增加、左心室肥厚（left ventricularhypertrophy,LVH）、認(rèn)知能力和性欲下降、免疫應(yīng)答減弱等。此外，EPO 可以通過減少缺血和氧化應(yīng)激或增強(qiáng)抗凋亡過程，預(yù)防腎間質(zhì)纖維化和腎小管上皮細(xì)胞的破壞。同時，它能直接通過對血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性的維持和促進(jìn)血管修復(fù)等作用，延緩 CKD進(jìn)展，降低 CKD 患者心血管疾�。╟ardiovasculardisease,CVD）發(fā)生率。
1 打破"心-腎-貧血綜合征"的惡性循環(huán)
"心-腎-貧血綜合征"這一概念首先由 Silver-berg 提出，可將其理解為：終末期 CKD 患者當(dāng)腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate,GFR）<25 ml/min時，常合并充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF），兩者可共同引起貧血；貧血可通過加快心率和增加搏出量引起心臟負(fù)荷增加，長期貧血引起左心室代償性肥厚擴(kuò)張，加重 CHF;CHF 可導(dǎo)致腎灌注不足加速 CKD 進(jìn)展，GFR 下降引起的體液潴留進(jìn)一步加重心臟負(fù)荷。CHF、貧血和 CKD 三者互為因果，其中任何一方均可引起或加重其他兩者，形成惡性循環(huán)。GFR 越低，貧血越嚴(yán)重，心衰分級越高。貧血是"心-腎-貧血綜合征"得以維持的最關(guān)鍵一環(huán)。EPO 能顯著提高 CKD 患者的認(rèn)知能力、運(yùn)動耐力和生活質(zhì)量，同時可減少輸血次數(shù)及輸血相關(guān)并發(fā)癥。更重要的是，EPO 在改善貧血狀態(tài)的同時打破了"心-腎-貧血綜合征"這一惡性循環(huán)，降低了患者住院風(fēng)險和病死率，改善了遠(yuǎn)期預(yù)后。一方面，EPO 通過糾正貧血，直接改善心肌氧供，降低心輸出量和心臟負(fù)荷；另一方面，EPO 可對抗炎癥因子和氧化壓力對心肌細(xì)胞的損傷，提高心肌細(xì)胞存活率。此外，EPO 還可通過促進(jìn)心肌血管再生和誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide syn-thase,eNOS）合成，增加心肌血供[1].
在動物研究中，應(yīng)用 EPO 可阻止心肌缺血模型大鼠心肌肥大、纖維化和壞死的進(jìn)展。這些心肌保護(hù)作用主要源于 EPO 的抗炎、抗凋亡和血管源性保護(hù)特性。心力衰竭時心肌細(xì)胞 EPO 受體表達(dá)上調(diào)，應(yīng)用 EPO 治療后，大鼠衰竭心臟中的炎癥因子如IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α 和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor,TGF）-β 的高水平表達(dá)可降低到接近正常，幸存心肌的氧化損傷也大大減弱。在心肌梗死模型大鼠的梗死心肌邊界區(qū)單次大劑量注入 3000 U/kg EPO,24 h 后梗死區(qū)周圍心肌活性細(xì)胞周期蛋白 D1 和細(xì)胞分裂周期樣激酶 2 基因表達(dá)顯著增強(qiáng)，48 h 后梗死區(qū)周圍 Ki-67 陽性的心肌細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng) 45%,7 d梗死區(qū)周圍心肌毛細(xì)血管密度提高 17%,6 周后左心室對多巴酚丁胺的敏感性顯著增強(qiáng)，且在心臟和遠(yuǎn)處器官均未見血栓形成，無明顯全身副作用發(fā)生[2].
在 CKD 患者中，與高血壓和糖尿病發(fā)生率相比，貧血是 LVH 的最強(qiáng)危險因素。在 GFR<25 min="" ckd="">80%合并貧血，低血紅蛋白（hemoglobin,Hb） 水平與 LVH 發(fā)生率增加密切相關(guān)，平均 Hb 每下降 0.62 mmol/L,將直接表現(xiàn)為肌小節(jié)長度的增加和肌絲重疊的加重，進(jìn)而左室肌厚度增加以抗衡其半徑增加。在對貧血改善不達(dá)標(biāo)的維持性血液透析患者超聲心動圖結(jié)果的分析中發(fā)現(xiàn)，常有心肌代償性肥厚的左室擴(kuò)張改變，EPO 能逆轉(zhuǎn)高輸出狀態(tài)所致的不良血流動力學(xué)變化。
Mukhopadhyay 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，接受 rhEPO 治療的血液透析患者，在貧血糾正的同時，左室體積指數(shù)、室間隔厚度、左室舒張末直徑均有明顯下降，LVH 發(fā)生率明顯降低，提示伴有貧血的終末期 CKD 患者，在應(yīng)用 rhEPO 治療改善貧血狀態(tài)的同時，能夠獲得明顯的心臟保護(hù)作用。此外，對伴有明確缺血性心臟病或 CHF 的透析人群使用 rhEPO 治療使紅細(xì)胞壓積升高的同時，顯著降低了其運(yùn)動誘發(fā)的心肌缺血，患者的病死率顯著下降。Palazzuoli 等[4]
在一項(xiàng)旨在評估 CHF 患者中貧血的流行情況、嚴(yán)重程度，以及糾正貧血對心腎功能、住院率影響的研究中發(fā)現(xiàn)，給予心功能Ⅳ級的患者（7.2±5.5）個月 EPO 皮下注射聯(lián)合靜脈鐵劑治療，Hb 和心功能分級顯著改善的同時，利尿劑的用量和住院風(fēng)險大幅降低，GFR下降速度放緩，患者的運(yùn)動耐力增加，生活質(zhì)量改善，且未發(fā)現(xiàn)明顯的血栓或高血壓事件，但終末期CKD 患者若已發(fā)展至嚴(yán)重 LVH 或左室擴(kuò)張，EPO替代治療帶來的心臟保護(hù)作用可能有限。
2 延緩腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展
腎小管間質(zhì)纖維化（tubulo interstitial fibrosis,TIF）是各種腎病終末期的共同病理過程。TIF 的主要病理改變?yōu)槟I小管萎縮、肌成纖維細(xì)胞活化、細(xì)胞外基質(zhì)過度堆積和炎性細(xì)胞浸潤，最終取代正常腎組織結(jié)構(gòu)，造成腎功能不可逆受損。TIF 的程度是決定 CKD 預(yù)后的重要因素，因此阻斷 TIF 過程對CKD 的治療具有重要意義，EPO 可通過多種機(jī)制抑制TIF的發(fā)展，延緩CKD向終末期腎病發(fā)展的進(jìn)程[5].
近年來，腎小管上皮細(xì)胞在 TGF-β、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）-2 等的誘導(dǎo)下向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）被認(rèn)為是 TIF 啟動和進(jìn)展的核心機(jī)制。Park 等[6]分別通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)探討了 EPO 對EMT 過程的影響，研究團(tuán)隊(duì)通過在體外培養(yǎng)的狗腎細(xì)胞中加入刺激因素 TGF-β，誘導(dǎo) EMT 的發(fā)生，EPO可以通過抑制細(xì)胞分泌 α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA） 和彈性蛋白延緩 TIF.
動物實(shí)驗(yàn)在單側(cè)輸尿管梗阻致腎間質(zhì)纖維化模型中同樣觀察到，接受 EPO 治療后受損腎組織中TGF-β 的表達(dá)明顯減少，α-SMA 下調(diào)，TIF 程度減輕。Wang 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，給予鏈脲佐菌素（streptozo-tocin,STZ）誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠 EPO 治療，可以顯著抑制腎組織中 TGF-β 的表達(dá)，降低骨橋蛋白和黏附分子的分泌，減少尿蛋白排泄和膠原沉積，減輕腎小球硬化和 TIF 程度，保護(hù)腎功能。Bahlmann等[8]利用 5/6 腎切除手術(shù)建立大鼠腎間質(zhì)纖維化模型，造模后 1 周開始給予治療組達(dá)貝泊�。╠arbe-poetin）0.1 μg/kg 每周 1 次，連續(xù)觀察 6 周，發(fā)現(xiàn)使用 EPO 治療的大鼠腎間質(zhì)纖維化及內(nèi)皮損傷程度、生存率和腎功能都較對照組有明顯改善，EPO 的長效腎保護(hù)機(jī)制可能與持續(xù)激活 AKT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。
3 維持腎局部毛細(xì)血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)及功能的完整性
腎小球自身特殊的毛細(xì)血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)及豐富的血管網(wǎng)分布對于其功能的維持發(fā)揮著重要作用。
CKD 患者體內(nèi)由于氧化應(yīng)激、微炎癥等因素持續(xù)存在，使得腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能缺失，毛細(xì)血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)和功能的完整性得不到有效維持，從而加速了腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。因此維護(hù)腎局部毛細(xì)血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)和功能的完整性對 CKD 患者腎組織修復(fù)和腎功能改善具有重要意義。
EPO 一方面可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡維持血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)完整性，并通過活化端粒末端轉(zhuǎn)移酶，維持端粒的長度間接延緩毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的衰老和死亡[9];另一方面能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitorcells,EPC）從骨髓向外遷移，通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-2 表達(dá)刺激其增殖分裂及黏附分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管，同時促進(jìn)新生的毛細(xì)血管向無血管區(qū)伸展，維持和重建腎局部血液供應(yīng)，促進(jìn)腎組織修復(fù)[10-11];EPO 還可以通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞 eNOS mRNA 的表達(dá)，介導(dǎo)AKT 依賴的` eNOS 磷酸化，進(jìn)一步增加 eNOS 活性，維持正常血管內(nèi)皮的自身調(diào)節(jié)功能，在 CKD 進(jìn)展期預(yù)防低氧造成的腎間質(zhì)損傷進(jìn)一步擴(kuò)散。此外，EPO 還可在腎小球足細(xì)胞損傷時維持細(xì)胞間的緊密連接結(jié)構(gòu)，防止濾過屏障通透性增加，減輕腎小球損傷[12].De Luisi 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，EPO 可顯著增加維持毛細(xì)血管形態(tài)和促進(jìn)血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)，如血管內(nèi)皮生長因子、肝細(xì)胞生長因子和單核細(xì)胞趨化蛋白的表達(dá)，同時 EPO 還可以促進(jìn) EPC 從骨髓動員出來并遷移到損傷區(qū)，分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)損傷區(qū)血管內(nèi)皮的修復(fù)和血管的新生，從而在抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增加腎小球和腎小管間質(zhì)的毛細(xì)血管網(wǎng)密度，改善腎組織缺血低氧狀況，保護(hù)殘余腎單位等方面發(fā)揮重要作用。
4 保護(hù)腹膜功能
大量研究證實(shí)，長期接觸非生理性的低鈣腹膜透析液可引起腹膜間皮細(xì)胞（peritoneal mesothelialcells,PMC）損傷和腹膜組織形態(tài)改變，PMC 的凋亡是導(dǎo)致腹膜剝蝕和慢性纖維化的重要因素，抑制PMC 的凋亡是維護(hù)腹膜結(jié)構(gòu)和功能完整，延緩腹膜慢性功能失調(diào)的重要途徑[14].Choi 等[15]在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究中比較了新型生物相容腹膜透析液與傳統(tǒng)腹膜透析液對腹膜功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)，新型腹膜透析液中性 pH 值和低濃度葡萄糖降解產(chǎn)物的特性，使其在維持腹膜超濾功能和提高PMC 標(biāo)志分子 CA125 的表達(dá)水平等方面有顯著優(yōu)勢，但在對兩組患者進(jìn)行腹膜活檢時發(fā)現(xiàn)，均存在不同程度的 PMC 凋亡及數(shù)量減少。Vorobiov 等[16]將體外分離的小鼠 PMC 用 5000U/kg rhEPO 預(yù)孵育 1h,再暴露于 4.25%的腹膜透析液中，發(fā)現(xiàn) EPO 可以通過誘導(dǎo) JAK2、STAT5 和 ERK1/2 的活化，抑制P38 磷酸化，降低胱天蛋白酶（caspase）-3 的表達(dá)活性，減輕腹膜透析液誘導(dǎo)的 PMC 凋亡，發(fā)揮腹膜保護(hù)作用。
5 調(diào)節(jié)炎癥-氧化應(yīng)激水平
由于尿毒癥毒素蓄積、營養(yǎng)不良、免疫功能低下、透析生物膜不相容性等因素的綜合作用，終末期 CKD 患者在沒有全身或局部臨床感染癥狀的情況下，體內(nèi)存在一種以單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活為驅(qū)動，以炎性細(xì)胞因子釋放為特征的緩慢發(fā)生和持續(xù)存在的微炎癥反應(yīng)。此外，通過分析內(nèi)皮細(xì)胞在尿毒癥血清和正常血清條件下的蛋白表達(dá)差異發(fā)現(xiàn)，在尿毒癥血清刺激下，與氧化應(yīng)激有關(guān)的蛋白表達(dá)明顯增加，內(nèi)皮細(xì)胞活性氧釋放明顯增多，提示終末期 CKD 患者體內(nèi)存在高水平的氧化應(yīng)激反應(yīng)[17].
炎癥與氧化應(yīng)激相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，與 CKD患者 CVD 的發(fā)生率密切相關(guān)。因此，積極調(diào)節(jié)炎癥-氧化應(yīng)激水平，對減少 CKD 患者 CVD 具有重要意義。EPO 可通過調(diào)控炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB的活性，抑制致炎因子，上調(diào)抗炎因子，減輕炎性細(xì)胞的浸潤，發(fā)揮重要的抗炎作用，同時 EPO 通過上調(diào)抗氧化酶的表達(dá)及下調(diào)氧自由基的生成對終末期 CKD 患者的氧化應(yīng)激水平同樣有明顯改善[18].
Honda 等[19]觀察 rhEPO 對體內(nèi)炎癥-氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響時發(fā)現(xiàn)，rhEPO 治療 3 個月后血中 Hb、紅細(xì)胞容積明顯上升，治療 6 個月后 Na+-K+-ATP 活性顯著升高，高敏 C 反應(yīng)蛋白、丙二醛、晚期氧化蛋白產(chǎn)物含量顯著下降，提示 rhEPO 長期治療在改善維持性血液透析患者貧血狀態(tài)的同時，還可有效緩解體內(nèi)炎癥-氧化應(yīng)激狀態(tài)。研究還發(fā)現(xiàn)，EPO 對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)為對 IL-2、IL-10、IL-12 等保護(hù)性炎癥因子的表達(dá)上調(diào)，而對 TNF-α、IL-6 等損傷性炎癥因子的表達(dá)下調(diào)。Kristal 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，EPO 同樣可以抑制持續(xù)不臥床腹膜透析患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為直接弱化多形核白細(xì)胞啟動，減少外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。Adelibieke 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，EPO 可通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)低水平合成、釋放 NO,抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，進(jìn)而抑制白細(xì)胞的激活和氧自由基的釋放，降低血管通透性和炎性滲出。
6 改善營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征
Stenvinkel 等在 1999 年首次提出了營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征（malnutrition inflammationarteriosclerosis syndrome,MIAS）這一概念，認(rèn)為微炎癥可以促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，使業(yè)已存在的營養(yǎng)不良更難糾正；營養(yǎng)不良導(dǎo)致肝反應(yīng)性合成亢進(jìn)，脂蛋白增加，出現(xiàn)高脂蛋白血癥，加重動脈粥樣硬化，同時導(dǎo)致自身免疫功能障礙，誘發(fā)感染，加重微炎癥狀態(tài)，形成惡性循環(huán)，MIAS 以炎癥反應(yīng)為核心環(huán)節(jié)。動脈粥樣硬化的形成過程本質(zhì)上是以炎癥反應(yīng)為基礎(chǔ)，以內(nèi)皮持續(xù)損傷、脂質(zhì)浸潤、黏附分子表達(dá)、趨化因子生成、單核巨噬細(xì)胞遷移、平滑肌細(xì)胞增生、冠狀動脈狹窄為病理生理學(xué)特征，是終末期 CKD 患者最常見的心血管并發(fā)癥[22-23].
EPO 長期療法可改善高密度脂蛋白相關(guān)血小板活化因子乙酰水解酶與總體血漿酶活性比值低而致動脈粥樣硬化的比率，表明 EPO 在抗動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。Tsouchnikas 等[24]對維持性血液透析患者進(jìn)行了為期半年的隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)EPO 治療組患者在 Hb、Hct 升高及全身狀況改善的同時，血清鐵、脂蛋白-α 明顯下降，表明 EPO 治療能有效改善維持性血液透析患者的脂質(zhì)代謝水平，降低動脈粥樣硬化發(fā)生率，提高透析患者的生存質(zhì)量，這與 EPO 改善了 MIAS 的核心環(huán)節(jié)炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。
7 增強(qiáng) CKD 患者的免疫功能
終末期 CKD 患者普遍存在免疫功能低下，由此引發(fā)的感染相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重威脅患者生存。越來越多的證據(jù)表明，EPO 可通過對體液免疫、細(xì)胞免疫及紅細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)，增強(qiáng)終末期 CKD 患者的自身免疫功能，避免感染的發(fā)生和降低感染死亡率。
7. 1 增強(qiáng)體液免疫
研究顯示，EPO 可以在脾細(xì)胞增殖反應(yīng)亢進(jìn)情況下誘導(dǎo)脂多糖含量升高，使體液中保持較高水平的內(nèi)源性多克隆免疫球蛋白，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。Katz 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用 EPO 可以增加小鼠體內(nèi)針對不同抗原的特異性抗體的產(chǎn)生，提示 EPO 對體液免疫具有增強(qiáng)作用。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EPO 治療 8周后 CKD 患者血液中的 IgA、IgG 水平顯著升高，在體外實(shí)驗(yàn)中將 2 IU/m1 EPO 與外周血單個核細(xì)胞共孵育，在商陸絲裂原的刺激下，IgG、IgA、IgM 的產(chǎn)生分別增加了 19%、28%和 32%,提示 EPO 可以直接刺激 B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，從而提高 CKD患者的體液免疫功能，使感染發(fā)生率下降。
7. 2 增強(qiáng)細(xì)胞免疫
EPO 替代療法可以引起 CD8+T 淋巴細(xì)胞依賴性免疫功能的恢復(fù)，EPO 治療后 CD4+/CD8+T 細(xì)胞的比值顯著升高，Th1 類細(xì)胞因子 IL-2、IL-12 等明顯增高，細(xì)胞因子優(yōu)勢類型向 Th1 類轉(zhuǎn)化，機(jī)體免疫力由此增強(qiáng)，這是 EPO 增強(qiáng) CKD 患者細(xì)胞免疫功能的核心機(jī)制。Trzonkowski 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，EPO治療后表達(dá) CTLA-4 的 CD8+T 細(xì)胞降低，而表達(dá)CD28 的 CD8+T 細(xì)胞升高，CD4/CD8 的比值顯著升高，患者感染發(fā)生率顯著降低，表明 rhEPO 對終末期 CKD 患者 T 淋巴細(xì)胞亞群的免疫功能紊亂有調(diào)節(jié)作用。Pereira 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者 T 淋巴細(xì)胞對絲裂原的反應(yīng)降低，多形核白細(xì)胞的趨化及吞噬功能下降，接受 rhEPO 治療 6 周后，T 淋巴細(xì)胞對植物血凝素、刀豆蛋白 A 及抗 CD3 的增殖反應(yīng)增加，多形核白細(xì)胞的吞噬功能得到一定程度的改善，外周血白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增加。
研究還發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的尿毒癥患者中性粒細(xì)胞殺念珠菌活性降低，去除尿毒癥血清后，其活性可恢復(fù)到正常水平，體外加入 rhEPO 可明顯增強(qiáng)其活性。
7. 3 增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫
存在于紅細(xì)胞膜表面的補(bǔ)體受體具有免疫黏附活性，與 C3b 形成免疫復(fù)合物，由肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，使紅細(xì)胞在清除機(jī)體免疫復(fù)合物、抗感染等方面發(fā)揮重要作用。氧自由基與細(xì)胞膜多元不飽和脂肪酸結(jié)合，產(chǎn)生多種脂質(zhì)過氧化物，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化損傷，改變了細(xì)胞膜的液體流動性和通透性，進(jìn)而造成膜功能障礙，直接影響 C3b 受體的活性，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞免疫功能下降。EPO 不僅可通過提高紅細(xì)胞數(shù)目增加紅細(xì)胞免疫黏附作用，且可通過改善紅細(xì)胞膜的理化特性，使 C3b 受體的功能得以正常發(fā)揮，維持紅細(xì)胞的免疫功能。
在 CKD 患者使用 rhFPO 治療前后 C3b 受體花環(huán)結(jié)合率 （red blood cell C3b receptor rate,RBC-C3bRR） 的變化及其與紅細(xì)胞超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD） 和血漿過氧化脂質(zhì)（lipid peroxide,LPO） 濃度的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，EPO 可明顯提高紅細(xì)胞 SOD,降低血漿 LPO,減輕脂質(zhì)過氧化損傷。使用 rhEPO 規(guī)律治療 1 月后，治療組 Hb 水平及血肌酐水平較對照組明顯改善，Hb濃度與 RBC-C3bRR 呈正相關(guān)，血肌酐水平與 RBC-C3bRR 呈負(fù)相關(guān)。隨著貧血的改善，患者紅細(xì)胞膜流動性較治療前顯著提高，紅細(xì)胞膜表面的免疫抑制因子表達(dá)下降、免疫促進(jìn)因子表達(dá)升高、C3b 受體活性升高、感染的發(fā)生率明顯下降。說明了 rhEPO可通過降低氧化壓力改善紅細(xì)胞膜流動性，間接提高 C3b 受體的活性及紅細(xì)胞的免疫黏附功能[28].也有研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者經(jīng) rhEPO 治療后 CD3、細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞刺激指數(shù)有顯著變化，并認(rèn)為rhEPO 并不直接影響患者的免疫功能，而是通過增加紅細(xì)胞數(shù)，使紅細(xì)胞表面淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-3 與 CD2 受體結(jié)合，增加細(xì)胞因子的分泌，間接增強(qiáng)了 T 淋巴細(xì)胞的免疫功能[29].
8 結(jié)語
雖然國內(nèi)外不少研究都已證實(shí) EPO 對 CKD 患者具有多重保護(hù)作用，但大多研究還停留在實(shí)驗(yàn)室水平，且部分動物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的 EPO 給藥劑量已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其糾正貧血的治療劑量，因此要把 EPO 真正全面地應(yīng)用于 CKD 的預(yù)防和治療還面臨諸多問題。目前仍缺乏大規(guī)模臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)和薈萃分析評價 EPO 多效性治療的長期臨床效果及不良反應(yīng)，確定起始給藥時機(jī)、最佳給藥方式、安全的目標(biāo)血紅蛋白水平、最大劑量和療程等重大問題尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。相信隨著臨床和基礎(chǔ)研究的不斷深入，以及 EPO 新型類似物的不斷出現(xiàn)，EPO 終將成為CKD 一體化治療中的重要一員。
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