清潔驗證報告

時間：2024-07-07 14:03:08

清潔驗證報告

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清潔驗證報告

　　一引言

　　1 概述

　　貝諾酯合成車間生產(chǎn)設(shè)備均為專用型設(shè)備，專門用于單一品種、同一規(guī)格原料藥的生產(chǎn)，各類型設(shè)備均制定有詳細、完善的設(shè)備清潔規(guī)程和清潔記錄，在生產(chǎn)工藝過程中與成品質(zhì)量關(guān)系密切的清洗過程包括：氯化反應(yīng)罐、酯化反應(yīng)罐、離心機、板框壓濾機、脫碳過濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機、干燥箱、粉碎機、二維混合機等設(shè)備的清洗。同時，對潔凈區(qū)的清潔進行驗證，確認(rèn)潔凈廠房的清潔效果。本驗證即針對以上關(guān)鍵環(huán)節(jié)的清潔規(guī)程和清潔效果進行清潔驗證。

　　2 目的

　　通過對反應(yīng)罐、離心機、脫碳過濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機、氣流干燥、氣流粉碎等設(shè)備清洗過程的檢查和監(jiān)測，證明已經(jīng)制定的設(shè)備清潔規(guī)程切實可行，能夠達到保證藥品質(zhì)量的目標(biāo)，文件資料符合GMP的管理要求，并為設(shè)備清潔規(guī)程的進一步修改和完善提供資料和依據(jù)。

　　3 驗證類別

　　本次驗證為同步驗證。

　　二參考資料

　　本文件參考了以下標(biāo)準(zhǔn)和指南：

　　1.中華人民共和國藥典（2010版）

　　2.GMP（2010年修訂版）

　　3.藥品GMP指南

　　4.藥品生產(chǎn)驗證指南（2003版）

　　三驗證準(zhǔn)備

　　1 驗證人員及職責(zé)

　　1.1 各部門的驗證職責(zé)

　　質(zhì)量負(fù)責(zé)人：

　　批準(zhǔn)驗證方案、驗證報告。

　　生產(chǎn)負(fù)責(zé)人：

　　審核驗證方案、驗證報告。

　　生產(chǎn)運營部職責(zé)：

　　審核驗證方案、驗證報告。

　　提供公用系統(tǒng)保證。

　　提供設(shè)備維修保證。

　　針對不一致項界定解決辦法。

　　負(fù)責(zé)測量儀器的校驗，并提供校驗證書。

　　生產(chǎn)車間職責(zé)：

　　起草、審核驗證方案、驗證報告。

　　組織實施驗證方案。

　　收集相關(guān)數(shù)據(jù)，編寫相關(guān)的驗證報告。

　　對參與驗證的人員完成必需的的培訓(xùn)。

　　指定操作人員，對生產(chǎn)設(shè)備進行操作，清潔和維護保養(yǎng)。

　　確定最終的SOP。

　　質(zhì)量管理部職責(zé)：

　　負(fù)責(zé)審核驗證方案。

　　負(fù)責(zé)監(jiān)督嚴(yán)格按照驗證方案及所依據(jù)文件規(guī)定方法和標(biāo)準(zhǔn)實施驗證。

　　負(fù)責(zé)對驗證過程中戶縣的偏差和變更評價和處理。

　　維護全部受控的文件符合法規(guī)。

　　負(fù)責(zé)制定相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗規(guī)程和取樣程序。

　　負(fù)責(zé)相關(guān)的取樣及校驗，并依據(jù)檢驗結(jié)果出具檢驗報告單。

　　審核驗證結(jié)果、最終驗證報告確保全部驗收標(biāo)準(zhǔn)均得到滿足。

　　驗證完成合格后發(fā)放驗證合格證。

　　目的：確認(rèn)所有參加驗證的人員的都經(jīng)過培訓(xùn)，確保驗證順利實施。

　　程序：在驗證開始實施前，由驗證方案起草人對所有參加驗證的人員進行培訓(xùn)。

　　接受標(biāo)準(zhǔn)：參加驗證的人員都接受了驗證方案的培訓(xùn)。

　　確認(rèn)記錄：填寫《培訓(xùn)確認(rèn)》附表1，培訓(xùn)簽到表附于驗證報告后。

　　3 驗證引用文件的確認(rèn)

　　目的：確保用于支持本方案的所有文件為現(xiàn)行有效的文件。

　　程序：在驗證開始實施前，由驗證小組成員檢查驗證過程中所用到的文件，檢查文件是否有資格的人起草、審核和批準(zhǔn)且在執(zhí)行期內(nèi)。

　　接受標(biāo)準(zhǔn)：驗證過程中所用文件均為有資格的人起草、審核和批準(zhǔn)且在執(zhí)行期內(nèi)。確認(rèn)記錄：填寫《文件確認(rèn)》附表2.

　　四驗證范圍

　　脫碳過濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機、氣流干燥、氣流粉碎等設(shè)備的清洗過程。相同名稱數(shù)量不為一個的設(shè)備其規(guī)格、型號、材質(zhì)均相同，清洗方法相同，因此分別取一個進行清潔驗證。

　　3.1驗證小組

　　（1）起草驗證方案；

　　（2）起草驗證報告、確定再驗證周期，對驗證結(jié)果進行評價,報質(zhì)量管理部審核。

　　3.2質(zhì)量管理部

　　（1）根據(jù)驗證對象成立驗證小組；

　　（2）質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)驗證方案的審核批準(zhǔn)；

　　（3）質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)驗證報告的審核批準(zhǔn)；

　　（4）負(fù)責(zé)發(fā)放驗證合格證書；

　　（5）負(fù)責(zé)再驗證周期的確認(rèn)；

　　（6）質(zhì)量管理部QC化驗室負(fù)責(zé)工藝過程中的取樣及化驗,并根據(jù)結(jié)果出具檢驗報告單。

　　3.3生產(chǎn)車間

　　（1）配合驗證小組準(zhǔn)備驗證方案和總結(jié)報告；

　　（2）配合驗證小組完成確認(rèn)，檢查驗證項目是否完成；

　　（3）負(fù)責(zé)設(shè)備清洗工作。

　　4 清潔用品

　　清洗劑：甲苯、5%酸水溶液、5%堿水溶液、飲用水、純化水、回收乙醇、75%乙醇。洗滌工具：清潔布、不脫落纖維的清潔布、清潔盆、蛇皮管、不銹鋼鏟、長柄尼龍刷。

　　5 培訓(xùn)

　　驗證方案實施人員應(yīng)有相應(yīng)崗位的上崗證明，參加過相關(guān)的SOP以及生產(chǎn)工藝、設(shè)備操作等必要的培訓(xùn)并考核通過。本方案審核批準(zhǔn)實施后，首先組織相關(guān)人員進行培訓(xùn)。由清潔驗證方案起草人對主要實施人員進行培訓(xùn)，各班組長對參與驗證的本班組操作人員進行培訓(xùn)。（附貝諾酯設(shè)備清潔驗證培訓(xùn)記錄）

　　6清洗驗證的風(fēng)險分析：

　　6.1根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)階段及生產(chǎn)工藝的特點，分三個階段對設(shè)備進行清潔驗證：

　　①氯化反應(yīng)為第一個階段；

　　②酯化反應(yīng)為第二個階段；

　　③物料由進入潔凈區(qū)開始到成品為第三階段。

　　6.2 驗證要求

　　由于合成車間設(shè)備是專用設(shè)備，因此：

　　①根據(jù)FDA的清潔驗證指南，最基本的要求是目視清潔無可見物料、無可見殘留。化工合成階段設(shè)備目視清潔。

　　②需要評估清洗劑和清洗條件是否會導(dǎo)致殘留物分解。如果分解的話，是否構(gòu)成雜質(zhì)。如果構(gòu)成雜質(zhì)，是否會對下一批次造成影響。

　　③需要評估清潔有效期。

　　④雖然是專用設(shè)備，但是為了保證批次的完整性，上一批成品到下一批成品的殘留不應(yīng)大于0.1%（對于中間體，沒有這個要求）。

　　6.3 各個階段設(shè)備的清潔程序描述及風(fēng)險分析，具體的設(shè)備風(fēng)險分析見清潔驗證的第一部分：清潔驗證前的風(fēng)險分析報告。

　　第一階段設(shè)備清潔：第一階段設(shè)備包括一般生產(chǎn)區(qū)反應(yīng)罐，第一階段清潔劑為甲苯，甲苯清洗液（可回收）放出后，給罐升溫，將罐烤干備用。因甲苯易揮發(fā)，沒有殘留可能。日常清潔后，清潔效果有效性的可接受標(biāo)準(zhǔn)為目視無殘留，因此：

　　①對第一階段設(shè)備日常清潔完成后，進行目視清潔檢查。

　　②計劃定義的清潔有效期為7天，反應(yīng)中使用大量的強酸，因此微生物對工藝并不構(gòu)成污染風(fēng)險。所以，此次清潔驗證無需檢測微生物水平。

　　第二階段設(shè)備清潔：第二階段設(shè)備包括酯化反應(yīng)罐、離心機、板框壓濾機設(shè)備均為貝諾酯生產(chǎn)工藝合成的最后一步合成反應(yīng)，因第二步為強堿反應(yīng)，所以第二階段設(shè)備一般清潔使用的清潔劑5%酸水，飲用水及純化水。

　　① 對第二階段設(shè)備日常清潔完成后，進行目視清潔檢查。

　　②對于一般區(qū)離心機、板框壓濾機，由于一般生產(chǎn)區(qū)離心機板框壓濾機是專用于中間體的離心、壓濾過程，根據(jù)FDA清潔驗證指南要求，對于中間體，沒有要求批次的完整性，所以目視清潔即可。

　　離心機濾袋及板框壓濾機濾布無法進行微生物取樣，且不存在微生物的污染，所以不對離心機濾袋及板框壓濾機濾布進行微生物水平檢測。

　　③計劃定義的清潔有效期為7天。反應(yīng)中使用大量的強堿，因此微生物對工藝并不構(gòu)成污染風(fēng)險，所以此次清潔驗證無需監(jiān)測微生物。

　　④由于徹底清潔前需執(zhí)行一般清潔，所以，如果一般清潔的驗證結(jié)果符合要求，那么，無需再對徹底清潔進行驗證。

　　第三階段設(shè)備清潔：第三階段設(shè)備為潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)備，包括精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機、潔凈區(qū)干燥箱、潔凈區(qū)粉碎機、潔凈區(qū)二維混合機。設(shè)備均用于貝諾酯生產(chǎn)工藝中的精制、離心、干燥、粉碎、混合崗位。因貝諾酯不溶于水，精制用溶劑為乙醇，所以清潔劑為回收乙醇。溶劑乙醇為三級溶劑，而且貝諾酯產(chǎn)品從未出現(xiàn)過殘留溶劑超標(biāo)情況。清潔效果有效的可接受標(biāo)準(zhǔn)為目視無殘留，貝諾酯的殘留量不得超過下批批量的0.1%。因此， ① 對第三階段設(shè)備日常清潔完成后，進行目視清潔檢查。

　　② 第三階段清潔從升溫溶解脫色開始，具體操作見清潔操作規(guī)程。

　　③ 設(shè)備精制結(jié)晶罐上最難清潔的部分為罐蓋處及攪拌上部；所以精制結(jié)晶罐監(jiān)測點應(yīng)包

　　括罐蓋和攪拌上部，重復(fù)3次。

　　④ 潔凈區(qū)離心機只需考察殘留在濾袋上的物料重量是否超過允許量。（殘留限度定義為殘

　　留在濾袋上的物料重量不超過下批批量的0.1%）。根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗，水分按照60%折算。 ⑤ 計劃定義的清潔有效期為7天，潔凈區(qū)的消毒頻次為每半月對設(shè)備進行消毒，因此微

　　生物對工藝并不構(gòu)成污染風(fēng)險。由于無法對離心機濾袋進行取樣，且從來沒有觀察到濾袋出現(xiàn)長霉現(xiàn)象。因此不對離心機清潔的有效期進行驗證。

　　對干燥箱清潔過程進行擦拭取樣。殘留限度應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求；

　　對微粉碎機進行塵埃粒子監(jiān)測，達到D及潔凈要求即為合格；

　　二維混合機用乙醇清潔后取清洗液測試，符合規(guī)定。

　　7.清洗驗證程序

　　7.1 需驗證的關(guān)鍵部位

　　7.1.1 反應(yīng)釜：